Nat Commun 復旦大學附屬中山醫院葛均波院士/張英梅教授團隊揭示巨噬細胞胞葬改善心力衰竭新機制

盡管蒽環類(阿霉素)化療藥物是臨床抗癌的“主力軍”，但其所誘發的劑量依賴性心肌毒性(DiCM)常導致心臟毒性甚至心力衰竭，成為腫瘤心臟病學領域的棘手難題。目前，臨床缺乏有效阻斷DiCM進展的藥物，其核心瓶頸在于對心肌損傷后炎癥消退及受損細胞清除機制的認知不足。

既往研究多聚焦于阿霉素所誘發的心肌細胞死亡模式(如凋亡、焦亡)，然而，死亡心肌細胞若不能被及時“清理”(即胞葬作用, Efferocytosis)，將繼發壞死并引發劇烈的炎癥風暴，進一步加劇心臟重構。心臟駐留巨噬細胞作為心肌組織內的“清道夫”，其在DiCM中的作用，目前亟待深入研究。

2026年4月10日，復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、張英梅教授團隊在國際期刊Nature Communications發表了題為“MARCH2 prevents doxorubicin-induced cardiomyopathy by stabilizing NR1H2 and promoting clearance of apoptotic cardiomyocytes”的最新研究成果。該研究首次揭示了E3泛素連接酶MARCH2通過NR1H2-MERTK信號軸促進心臟原位巨噬細胞胞葬作用、改善阿霉素導致的心臟損傷。該研究不僅解析了心臟巨噬細胞高效清除凋亡心肌細胞的分子密碼，也為防治心力衰竭提供了全新的藥物靶點和治療策略。

為了探尋DiCM發生發展的關鍵驅動基因，研究團隊首先對阿霉素誘導的擴張型心肌病小鼠心臟進行了轉錄組測序，發現DiCM心臟中“胞葬”通路顯著富集。在胞葬作用相關的差異基因分析中，E3泛素連接酶MARCH2引起了研究者的關注。作者對此結果進行了驗證，擴張型心肌病(DCM)患者和DiCM小鼠的心臟巨噬細胞中MARCH2表達均顯著降低，且其表達水平與胞葬相關巨噬細胞數量呈負相關。

接著，為了明確MARCH2對DiCM的影響，研究團隊構建了MARCH2全身敲除(MARCH2-/-)小鼠，發現MARCH2基因敲除顯著加重了DiCM相關的心肌細胞凋亡、炎癥反應、纖維化和心臟功能障礙。為了區分骨髓來源巨噬細胞和心臟原位巨噬細胞中MARCH2的特異性作用，研究者進行了骨髓移植試驗，發現心臟原位巨噬細胞而非骨髓來源巨噬細胞中MARCH2發揮了重要作用。團隊進一步構建了MARCH2心臟原位巨噬細胞特異性敲除小鼠(MARCH2f/f; CX3CR1Cre)，發現心臟原位巨噬細胞特異性MARCH2敲除小鼠表現出更嚴重的心臟炎癥反應、間質纖維化和心臟功能障礙，上述結果表明MARCH2在DiCM中發揮重要作用。

蛋白質組測序發現，在DiCM模型MARCH2-/-小鼠心臟組織中胞葬作用相關通路顯著富集。通過對MARCH2-/-; Rosa-LSL-tdTomato; Myh6-Cre譜系示蹤小鼠進行流式分析和3D免疫熒光檢測，證實MARCH2促進了心臟原位巨噬細胞胞葬作用。通過酵母雙雜交技術，研究團隊鎖定了核受體NR1H2作為MARCH2的直接互作底物，并發現MARCH2通過對NR1H2進行K27連接的泛素化修飾，增加其蛋白穩定性。而NR1H2能直接結合到關鍵胞葬受體MERTK的啟動子區域，顯著上調MERTK的轉錄和表達，促進了心臟原位巨噬細胞對凋亡心肌細胞的清除。

基于上述機制，研究團隊構建了NR1H2心臟原位巨噬細胞特異性敲除小鼠(NR1H2f/f; CX3CR1Cre)，發現心臟原位巨噬細胞特異性NR1H2敲除抑制了巨噬細胞胞葬作用、加重了阿霉素心肌損傷。而使用NR1H2特異性激動劑RGX-104(一種具有抗腫瘤潛力的藥物)進行飲食干預，能夠顯著改善DiCM小鼠的心臟功能，減輕纖維化并降低炎癥水平。RGX-104不僅能夠保護心臟免受化療損傷，且作為NR1H2激動劑，其本身可能具有協同阿霉素殺傷腫瘤細胞的潛力，為實現“抗癌護心”的雙重獲益提供了全新的藥物靶點。

綜上，本研究首次確立了心臟原位巨噬細胞中MARCH2-NR1H2軸作為阿霉素心肌損失的關鍵保護機制。該研究不僅填補了K27泛素化修飾在阿霉素心肌損失領域研究的空白，更從“胞葬作用”這一全新視角，為破解化療藥物心臟毒性難題提供了潛在的干預方案。

復旦大學附屬中山醫院張英梅教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院劉碩霖博士為本文共同通訊作者。劉碩霖博士、復旦大學附屬中山醫院李藝然博士、朱婷芳博士、和張來海博士為共同第一作者。該工作得到復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、任駿教授、浙江大學良渚實驗室胡榮貴教授的大力支持，并受到國家杰出青年科學基金、“四大慢病重大專項”等項目的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71580-z