免疫復雜性讀書會丨第2期：內源性網絡理論：一個生物學機制解釋框架

導語

從Bohr、Schrodinger到Delbruck，一代代物理學家對生命現象的思考和實踐，極大地改變了100年來人類對生命效應的理解與操控。物理學對生物學的巔峰重構，是1953年物理學家Crick和生物學家Watson的合作，DNA結構的破解催生了一個生機勃勃的分子生物學時代。從原子到人體的高分辨率解析，因具體Hierararchy內基本單元Scale的“more is different"效應和系統內部的多Hierarchy崁套結構，產生了令人目眩的復雜性。這一復雜性，阻礙了人類對生命現象本質規律的進一步揭示，描述性成為生命科學的主流研究方法；而可定量計算的原理性數學模型，在這一領域這表現乏力。

16世紀以來，數學日趨成為自然科學（尤其是物理學）的通用語言。實驗數據可被精確建模和預測，催生了物理學的輝煌年代，相對論電動力學、量子力學、熱力學與統計力學相繼建立起精美的大廈。生命也屬于一種物理現象，如何給予數學描述，如何構建起可解釋、可預測與調控指引的數學模型，是許多知識精英們百余年來試圖攻克的難題。

20世紀末，中國學者敖平教授由理論物理學轉身生命科學研究，任職于西雅圖系統生物學研究院。2005年，敖平基于λ噬菌體基因調控網絡的研究，從郎之萬方程出發，構建了一種可以解釋復雜系統演化的隨機微分方程。從這一方程出發，他進而發展出了生命現象的通用解釋框架-內源性網絡理論。本期讀書會為免疫復雜性讀書會第二期，四川大學敖平教授將在本期介紹達爾文演化力學和內源性網絡理論，試圖為生命科學構建一個第一性原理式的普適解釋框架。

集智俱樂部聯合廣州市荔灣中心醫院秦健勇醫生、四川大學生物醫學工程學院敖平教授、天津工業大學數學科學學院雷錦志教授、中山大學附屬腫瘤醫院張曉實教授以及中國科技大學生命科學院博士生秦曉玉共同發起，以免疫學為具體場景，以復雜科學為方法論，試圖整合范式轉型與理論構建、機制研究與數理建模、藥物研發和臨床實踐以腫瘤免疫治療為核心問題探討21世紀生命科學認知范式轉型的關鍵細節。

自2026年4月13日啟動，每周一晚19：30-21：30進行，持續時間預計26周。歡迎對腫瘤免疫學、系統生物學、復雜網絡與數學生物學交叉領域感興趣的朋友加入！

報告簡介

內源性網絡理論為我們理解生命，特別是復雜疾病，提供了一個全新的、系統性的定量研究框架。該理論的核心思想在于，生命體并非由孤立分子簡單堆砌而成，而是由基因、蛋白質等分子通過非線性相互作用構成的、在漫長演化中形成的保守、自治的核心調控網絡——即“內源性網絡”。這個網絡的結構與功能類似于大腦的神經網絡，其動力學行為決定了生物體從健康到疾病的各種狀態。

癌癥、糖尿病、阿爾茨海默癥等復雜疾病的發生與發展，傳統“一基因一疾病”的還原論范式已難以完全解釋。內源性網絡理論認為，這些疾病不應被視為外界病原體入侵或單一分子故障，而應被理解為同一個內源性網絡在遺傳、環境和隨機因素作用下，從一個對應于正常生理功能的“穩態”（或吸引子），躍遷到另一個對應于疾病表型的、不利于機體整體的“魯棒穩態”的過程。這種“癌癥是內源性網絡的魯棒內在狀態”的假說，將遺傳與表觀遺傳因素、多步驟致癌、腫瘤異質性、休眠乃至自發緩解等看似矛盾的現象，統一在同一個動力學框架下加以理解。

在方法論上，該理論倡導從已有的生物學知識（如通路、模塊）出發，構建核心內源性網絡的拓撲結構，并將其轉化為一組非線性隨機微分方程進行定量分析。通過計算網絡的“功能性景觀”，我們可以直觀地看到代表健康、疾病等多種狀態的“勢阱”（穩態），以及狀態間轉換的偏好路徑（鞍點）。這不僅使基于網絡動力學的預測成為可能（如預測聯合用藥靶點、評估疾病臨界點），也為復雜疾病的預防（干預網絡穩態）、診斷（識別鞍點特征）和治療（多靶點擾動網絡狀態）提供了全新的、可定量計算的策略。總之，內源性網絡理論架起了分子生物學細節與系統整體表型之間的橋梁，是實現生命系統“預測性、預防性、個性化、參與性”（P4醫學）愿景的重要理論工具。

分享大綱

核心概念

生命現象或生命系統是已知最復雜的結構，按照美國科學家Warren Weaver的分型，屬于有序復雜性。自牛頓為代表的先賢構建起現象觀察結合邏輯分析的認知方法論，這一框架成為人類認識自然操控自然的有力工具。2005年敖平教授懷著對生命現象的驚奇，受達爾文演化論啟發，在瀏覽歷史文獻的基礎上，結合其λ噬菌體基因調控結構的研究，嘗試構建了一套普適的演化力學以解釋復雜系統運行的動力學結構。在分析復雜系統本征關系的基礎上，他提出內源性網絡理論作為描述生命現象運作邏輯的語法系統。在當今組學數據和大模型驅動的生命科學新時代，這一從物理學基本框架出發基于第一性原理發展起來的方法論具有極其獨特的意義，日益顯現其價值。

1. 內源性網絡 (Endogenous Network)

內源性網絡是指在數百萬年甚至數十億年生物演化過程中塑造而成的、保守的核心分子-細胞調控網絡。它由生物體內關鍵的基因、蛋白質等“內源性因子”（如原癌基因、抑癌基因、細胞因子等）通過信號轉導和基因調控相互連接，形成一個具有層次性、模塊化的閉合自治系統。這個網絡并非外界強加，而是生物體固有的、用于應對各種生存條件（如饑餓、應激、損傷）的調控基礎。其核心結構在個體一生中保持穩定，決定了組織與器官的正常功能與異常狀態。復雜疾病被理解為該網絡的一種“內源性”狀態，而非純粹的外源性疾病。

1. 功能性景觀與多穩態 (Functional Landscape & Multistability)

這是內源性網絡理論的中心動力學隱喻。將內源性網絡視為一個高維非線性動力系統，其長期行為可由一個“功能性景觀”來描述。景觀中的“洼地”（勢阱）代表系統可長期穩定存在的狀態，即“吸引子”或“穩態”。景觀中存在多個這樣的洼地，對應不同的生物功能狀態：一些對應健康（如正常增殖、凋亡），一些對應應激反應，另一些則對應疾�。ㄈ绨┌Y）。網絡的“狀態”就在這些洼地之間，受隨機噪聲驅動，沿著景觀中特定的“鞍點”路徑發生躍遷。癌癥的發生與發展，正是網絡從代表正常的洼地，跨越能壘，躍遷至代表疾病的洼地的過程。

1. 非線性隨機動力學系統 (Nonlinear Stochastic Dynamical System)

這是內源性網絡理論的定量化數學核心。為了對內源性網絡進行預測性分析，需要將其拓撲結構轉化為數學方程。通常采用一組隨機微分方程【dq/dt=-[D(q)-J(q)]▽H(q)+ξ(q,t)】來描述：方程中作為漂移項的確定性部分【-［D(q)-J(q)］▽H(q)】編碼了分子間非線性的激活/抑制作用，決定了網絡的吸引子結構；作為擴散項的隨機部分【ξ(q, t)】則代表了細胞內不可避免的生化噪聲、微小環境波動等隨機因素。這種“確定性力”與“隨機力”的共存，精確刻畫了生物系統的本質：既表現出穩健的功能（趨向穩態），又具有適應性和變異性（隨機躍遷）。通過對此系統的模擬與分析，可以計算功能性景觀、穩態概率、躍遷速率等關鍵定量特征。

1. 從知識到模型的構建與預測 (Construction and Prediction from Knowledge to Model)

內源性網絡理論提供了一套從現有生物學知識出發，構建可計算模型并作出全新預測的研究范式。其建模不依賴于海量的組學數據擬合，而是首先基于大量已發表的分子機制研究，總結、歸納出與特定組織功能或疾病最相關的核心通路與模塊，繪制出保守的“內源性網絡”拓撲圖。然后，利用非線性隨機動力學框架將其轉化為數學模型。通過對模型的分析，可以“涌現”出與實驗觀測一致的不同穩態（如癌與正常狀態對應的基因表達譜），更重要的是，能做出超越現有經驗的預測，例如：疾病逆轉的可能性、多靶點聯合干預的策略、沒有驅動基因突變的癌癥成因、以及正常組織中存在大量突變及其規律等。這實現了從“數據描述”到“機制預測”的跨越。

主講人介紹

主講人：敖平教授，四川大學生物醫學工程學院教授，博士生導師。本科畢業于北京大學，獲學士學位，隨后由李政道先生的cuspea學者項目赴美國伊利諾大學香檳分校攻讀博士學位，并曾在華盛頓大學物理系從事博士后研究。

敖平教授的研究集中于系統生物學中的計算方法和基礎理論框架的建立，主要包括λ噬菌體遺傳開關的穩定性，以及生物網絡中可靠性和穩定性的隨機統計方法；利用隨機動力學方程組的特解方法的優勢，將Darwin-Wallace演化動力學融入了具備一致性和簡明性特點的數學框架中。在復雜疾病機理上與系統生物倡導人Leroy Hood等提出癌癥發生、發展的新理論：癌癥的內源性網絡理論；并發展相應數學和計算工具：隨機過程中的勢函數。

參考文獻

1. Ao, P. (2005). Laws of Darwinian evolutionary theory. Physics of Life Reviews,2(2), 117-156.

2. Ao, P. (2008). Emerging of stochastic dynamical equalities and steady state thermodynamics from Darwinian dynamics. Communications in Theoretical Physics, 49(5), 1073-1090.

3. Ao, P., Galas, D., Hood, L., & Zhu, X. M. (2008). Cancer as robust intrinsic state of endogenous molecular-cellular network shaped by evolution. Medical Hypotheses, 70(3), 678-684.

4. Kwon, C., Ao, P., & Thouless, D. J. (2005). Structure of stochastic dynamics near fixed points. PNAS, 102(36), 13029-13033.

5. Yuan, R., Zhu, X. M., Wang, G., Li, S., & Ao, P. (2017). Cancer as robust intrinsic state shaped by evolution: a key issues review. Reports on Progress in Physics, 80(4), 042701.

6. Ma, Y., Tan, Q., Yuan, S., Yuan, R., & Ao, P. (2014). Potential function in a continuous dissipative chaotic system: decomposition scheme and role of strange attractor. Int’l J Bifurcation and Chaos, 24(12), 1450015.

7. Zhu, X. M., Yin, L., Hood, L., & Ao, P. (2004). Robustness, stability, efficiency of phage lambda regulatory network: dynamical structure analysis. J Bioinformatics and Computational Biology, 2(4), 885-817.

8.敖平（2015）：復雜疾病的系統醫學視角：內源性網絡理論

9. Fisher, R. A. (1930). The Genetical Theory of Natural Selection.

10. Wright, S. (1932). The roles of mutation, inbreeding, crossbreeding, and selection in evolution. Proceedings of the VI International Congress of Genetics.

11. Waddington, C. H. (1940). Organisers and Genes. Cambridge University Press.

12. Jarzynski, C. (1997). Nonequilibrium equality for free energy differences. Physical Review Letters, 78(14), 2690-2693.

13.Prigogine, I. (1977). Time, structure and fluctuations. Nobel Lecture

讀書會在做什么

免疫復雜性讀書會，從2026年4月13日開始，每周一晚19：30，連續半年，聚焦免疫復雜性主題。

讀書會主題劃分為三個模塊：

【導言】生命科學范式漫談

由資深生命科學研究者朱景德教授激情暢談復雜系統范式對于生命科學研究的意義。

【機制解讀篇】

由中國學者敖平教授介紹基于普適的達爾文演化力學這個第一性原理發展起來內源性網絡理論在理解復雜生命現象中的應用；這部分的整體架構是以EVO-DEV-ECO框架展開的，邀請國內研究免疫機制演化和發育的頂尖團隊，分享他們的研究成果。同時對免疫機制的核心問題如免疫代謝、T細胞功能調控網絡、神經-免疫的對話由長期關注此問題的資深學者展開探討。

范式轉換需以方法論為基礎，由在此領域深耕的青年才俊介紹干濕結合的生物學機制研究方法，免疫穩態與免疫韌性是免疫健康的主旋律，我們也嘗試基于復雜科學視角嘗試對其進行解讀……

【數理建模篇】

數學本質上是一種對認知進行準確描述和具有很強邏輯性的語言，由通用的數學符號體系建立起來的數學語言作為科學基礎的工具為人類深化對自然界的認知起了不可或缺的作用，數學在不斷演化中發展，同時不斷拓展著人類的認知邊疆。

不少物理學家都曾感嘆數學不可思議的有效性，數學，尤其是對稱性思想在構建物理學宏偉大廈的過程中是不可缺少的工具。數學在科學發展史上的巨大作用，使得科學家們又嘗試以數學工具介入對生命現象的探索，但又難免惆悵：喟嘆其不可思議的無效性。

癌生物學家 Robert Weinberg 提出“數學能否幫助人們理解生物系統復雜行為的合理性”這樣一個極具挑戰的問題。應用數學家林家翹先生提出“20世紀的應用數學聚焦于物理學問題，21世紀的應用數學數學應致力解決生物學問題”，預示了數學與生命科學交叉融合的重要性。在數理建模篇，將由國內一流的數學生物學團隊介紹他們在這一領域的探索，側重于腫瘤免疫相互作用的數學建模，嘗試通過機理與數據驅動相結合的研究手段，采用微分方程組(隨機或確定性)并結合隨機模擬來描述腫瘤免疫響應的動力學演變過程。

虛擬細胞在當前AI高歌猛進的時代背景下似乎成了時代的寵兒——2026年伊始，最小人造細胞JCVI-syn3A的數字克隆取得新的進展——虛擬細胞精確復現了細胞分裂動力學周期和關鍵事件。虛擬細胞是理解生命現象的前沿領域，被寄希望應用于藥物研發和臨床藥理學領域。本次讀書會邀請到了首屆全球虛擬細胞大賽冠軍團隊百圖生科技術副總監郭玉成博士，他將對該次突破性虛擬細胞建模的技術路線進行解讀，郭玉成博士目前已經著手在實驗室復現此次虛擬細胞的動力學過程。

【工程技術篇】

這一模塊將從國藥之光康方生物雙抗類藥物的研發實踐開始，討論免疫調節工具研發的工程實踐，藥物的臨床驗證和優化使用情況。最后聚焦到臨床痛點，宿主治療響應的評估與監測，提高藥物有效率的聯合治療和系統管理策略。

模塊的設計初衷是希望通過系統回顧雙特異性抗體的研發邏輯、PD-1抑制劑的臨床藥理、免疫紊亂的抗炎治療、情緒應激與免疫應答之間的機制，結合幾個具體的典型案例，來討論：

宿主免疫對治療響應的監控與控制，

如何優化腫瘤免疫聯合治療方案？

進而在本模塊跨學科討論的基礎上回歸到第一性原理，探討新生物視角下臨床困境的出路和科學探索方向。

【總結】

由在腫瘤免疫學領域深耕20余年的張曉實教授主持討論，主題是“提高腫瘤免疫治療應答率的聯合用藥策略和系統管理框架”。

時間信息

2026年4月20日（周一）晚19:30-21:30，騰訊會議線上進行，感興趣的朋友掃碼報名加入免疫復雜性讀書會后，可進入學員群進行交流。

報名讀書會：

「免疫復雜性讀書會：范式、理論與工具」

，是一個以免疫現象為核心場景，以復雜科學為方法論，試圖整合機制研究、數理建模、研發和臨床實踐問題來思考21世紀生命科學認知范式轉型的跨學科研討社群。

講者們來自各自領域的一線前沿，將基于自己長期的工作積淀與思考展開演講，同時提供精要的參考文獻。

本讀書會將圍繞一個臨床問題——如何優化以免疫治療為中心的控瘤策略？——來展開討論。

試圖以范式思考與理論建模視角，回歸到第一性原理的起點，去重構認知框架，激發對話與洞見。

發起人團隊認為，將免疫系統視為動態復雜適應性網絡，基于認知范式思考腫瘤免疫治療的瓶頸——或能對當前免疫治療的困境有所突破，構建出一套有效的聯合治療原則性框架，為臨床實踐提供指引。

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