Cardiology Plus | 整合多組學分析揭示高血壓合并代謝綜合征的關鍵代謝通路與生物標志物

高血壓（HTN）是全球常見的心血管疾病，年致死近千萬。代謝綜合征（MetS）包含 HTN、肥胖、糖尿病等代謝紊亂，是心血管病的主要風險因素。值得注意的是，即使無 HTN，MetS 也會增加未來發生 HTN 的風險。HTN 不僅是 MetS 的關鍵組成部分，還與其他危險因素（如胰島素抵抗和全身性炎癥）相互作用。二者共存會加重靶器官損害，導致心衰、腎病等并發癥。HTN 的發病機制受到遺傳、環境和生活方式等因素復雜交互作用的影響，這使得其管理尤為困難。因此，深入理解連接 HTN 與 MetS 的病理生理機制，對于制定靶向且有效的治療策略至關重要。

近日，復旦大學附屬中山醫院崔兆強教授團隊在 Cardiology Plus 發表重要研究，通過血漿代謝組學聯合白細胞轉錄組學的整合多組學策略，系統解析了 HTN 合并 MetS 的核心代謝紊亂特征，成功篩選出特異性生物標志物并鎖定關鍵致病通路，為該病的早期診斷、機制研究與靶向治療提供了全新的科學依據。

一、研究設計：四組對照 + 雙組學整合，科學解碼疾病本質

本研究采用回顧性研究設計，嚴格按照納入排除標準篩選受試者，最終納入四組研究人群：

? HT-MetS 組：HTN 合并 MetS（n=13）

? NT-MetS 組：血壓正常的 MetS（n=11）

? HTN 組：單純 HTN（n=12）

? CON 組：健康對照人群（n=13）

排除標準：近期大手術、化療、活動性炎癥、惡性腫瘤，以及嚴重心、肝、腎器質性疾病。

研究采用整合多組學核心技術路線，以通路富集為橋梁，將代謝物與基因數據在生物學通路層面進行整合，再通過相關性網絡在分子間建立具體關聯，從而系統揭示 HTN 合并 MetS 中的代謝與轉錄調控網絡變化。

二、研究人群基線特征分析結果

三組間年齡與性別分布無統計學差異（P > 0.05）。HT-MetS 組表現出顯著的代謝與心血管風險特征：身體質量指數（BMI）、收縮壓、舒張壓均顯著高于其他組（P < 0.05），同時伴有左心室射血分數顯著降低（P = 0.002）。代謝指標方面，HT-MetS 組呈現低高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C，P = 0.001）、高糖化血紅蛋白（HbA1c，P < 0.001）及高尿酸血癥（P = 0.004）的特征。NT-MetS 組則以空腹血糖顯著升高為突出表現（P < 0.001）。各組腎功能指標（血清肌酐、表皮生長因子受體 [eGFR] ）均未見顯著差異。

三、核心成果：三大突破，揭開 HT-MetS 分子面紗

1、血漿特異性生物標志物：無創分型，精準區分三類人群

研究通過隨機森林 + MUVR（最小無偏變量篩選）模型，成功找到能夠精準區分不同疾病表型的血漿代謝標志物，僅通過外周血檢測即可實現無創分型：

? 區分 HT-MetS 與單純 HTN：正辛醛、磷酸二乙酯、L-巖藻糖、花生四烯

? 區分 HT-MetS 與 NT-MetS：卟膽原、4-羥基視黃酸、十七烷酸。

這些代謝物主要屬于羧酸類、有機氧化合物、脂肪酰類，部分標志物已被證實與脂質代謝、氧化應激、炎癥反應密切相關，具備成為臨床早期篩查指標的潛力。

圖1. 四個研究組中的代謝物表達分析

2、轉錄組層面：鎖定異常表達的代謝核心基因

通過白細胞轉錄組測序，研究發現 HTN 合并 MetS 患者存在大量代謝相關基因異常表達：

? 對比單純 HTN：異常基因集中在碳代謝、脂肪酸代謝、類固醇激素合成通路，核心基因為 ACOT1、CYP11A1、CS、HSD17B6、ACADSB 等；

? 對比血壓正常 MetS：異?；蚣性?strong>甘油磷脂代謝、肌醇磷酸代謝通路，核心基因為 LPCAT3、DGKH、PLD4、LPIN2 等。

這些基因的異常表達，直接導致體內脂質、糖、氨基酸代謝通路紊亂，是疾病發生的重要分子基礎。

3、多組學整合：四大核心通路，成為致病關鍵

將代謝組與轉錄組數據聯合分析，研究證實：脂質與糖代謝紊亂是 HTN 合并 MetS 的核心病理特征，其中四條通路在疾病進展中發揮核心作用：

? 鞘脂代謝

? 甘油磷脂代謝

? 肌醇磷酸代謝

? 磷脂酰肌醇信號系統

同時，研究還發現嘌呤代謝、膽汁酸合成、色氨酸代謝等通路存在顯著異常，共同構成了 HTN 合并 MetS 的代謝紊亂網絡。

圖2. 代謝途徑中差異表達基因與差異表達代謝物的綜合分析

4、基因-代謝物調控網絡：揭示疾病內在關聯

Spearman 相關性分析（|R|>0.6，P<0.05）顯示，關鍵代謝物與差異基因存在強關聯：

? 4-羥基視黃酸與 PLD4 基因顯著相關，參與脂質修飾與血管功能調控；

? 次黃嘌呤與 ACE2 基因正相關，關聯腎素-血管緊張素系統與血壓調節。

這些關聯為后續靶向藥物研發提供了明確的分子靶點。

四、研究局限與未來展望

本研究作為 HTN 合并 MetS 多組學領域的重要探索，也存在一定局限性：

1、樣本量相對較小，且為單中心橫斷面研究，未來需開展多中心、大樣本、前瞻性研究驗證標志物與通路的可靠性；

2、缺乏體內功能實驗驗證，后續需通過動物模型、細胞實驗進一步證實核心通路的致病機制；

3、未分析基因共表達網絡與可變剪接，縱向研究將更貼合臨床疾病進展規律。

團隊表示，未來將持續聚焦 HTN 合并 MetS 的機制研究，推動標志物臨床轉化與靶向藥物研發，為心血管代謝疾病的精準防治貢獻力量。

五、結語

HTN 合并 MetS 的防控，是我國心血管疾病防治工作的重點與難點。崔兆強教授團隊的這項研究，以整合多組學為利器，系統解析了 HTN 合并 MetS 的代謝與基因特征，鎖定核心生物標志物與致病通路，為臨床早篩、早診、精準治療提供了全新思路。

相信隨著研究的不斷深入，這些分子成果將快速轉化為臨床應用工具，為萬千 HTN 合并 MetS 患者帶來更精準、更有效的診療方案。

引用本文：Wei, Feng1,2,3,4,5; Zhang, Yongqiao1,2,3,4,5; Gong, Jiaxin1,2,3,4,5; Tang, Minna1,2,3,4,5; Zhang, Ningzhi1,2,3,4,5; Shi, Hongtao1,2,3,4,5; Hu, Jialu1,2,3,4,5; Yao, Zhifeng1,2,3,4,5; Cui, Zhaoqiang1,2,3,4,5,*. Identification of key metabolic pathways and biomarkers in hypertensive metabolic syndrome through integrative multi-omics analysis. Cardiology Plus 10(4):p 279-289, October-December 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000124

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