退市叫停頻發：ADC終于正視這一命門

2024年以來，因間質性肺炎、眼毒性和血液毒性導致的退市和臨床叫停，讓ADC的安全性問題被置于更高的優先級。

這深刻影響了藥企的研發節奏。與以往“先開發、后評價”不同，ADC企業如今在研發早期便將安全性與藥效研究并軌推進。研發重心從單純追求療效，轉向在實現療效的同時盡可能降低毒性。

據睿智醫藥（300149.SZ）聯席總裁馬興泉博士透露，ADC研發安全性改良已經從過去的加分項，逐步變成需要優先考慮的核心問題之一。過去行業更多關注的是ADC有沒有足夠強的殺傷力、能不能把payload送到腫瘤細胞。但這幾年大家越來越清楚地看到，決定項目可持續推進能力的，不只是“打得準不準”，還包括“打得準的同時，能不能把脫靶毒性、系統暴露和正常組織損傷控制在合理范圍內”。尤其是在一些項目的臨床推進過程中，payload提前釋放、脫靶暴露、治療窗不夠理想等問題，往往會影響劑量設計、適應癥拓展，甚至影響項目后續的開發空間。

愛思益普，這家在ADC領域有著專業評價平臺的CRO企業，同樣明顯感受到了客戶需求的變化。據公司ADC業務負責人李黎博士介紹，自去年起，涉及肺毒性（間質性肺炎的預測）、血液毒性、眼毒性等毒性咨詢的需求非常多并帶來了持續的訂單收入。這反映出ADC研發企業對安全性評價的需求正快速增長，但相應的評價工具卻較為缺乏。

從企業研發和客戶需求兩個層面看，安全性改良已經不是外圍問題，而是平臺建設和項目設計中需要重點考慮的議題之一。

01

定點偶聯：從“可選項”變為“入場券”

基于ADC開發中面臨的安全性挑戰，研發人員圍繞抗體、linker和payload展開了一系列的改良。當前，定點偶聯技術已經受到了廣泛的認可。

定點偶聯技術的核心邏輯是通過精準控制藥物抗體比（DAR）和偶聯位點，減少雜質的非特異性分布，從而降低毒性。

傳統隨機偶聯產生的ADC，其DAR值分布在0-8之間，是一個成分復雜的混合物。這種異質性不僅導致批次間質量難以控制，更關鍵的是，高DAR的組分容易聚集且毒性更高，而低DAR的組分則療效不足。

通過定點偶聯獲得均一DAR（如DAR2、DAR4）的ADC，其藥代動力學行為可預測性更強。更重要的是，它能有效減少載荷在血液循環中的“提前脫落”，從而顯著降低脫靶毒性，提高患者對藥物的耐受性。

從研發趨勢看，全球進入臨床的ADC中，定點偶聯技術的滲透率急劇上升。從產業角度看，大型藥企（如第一三共、安斯泰來、信達生物）紛紛通過引進或自建的方式，將定點偶聯平臺作為其ADC管線的“底層技術”。從監管角度看，一個成分均一、工藝可控的ADC分子，其申報路徑也更為清晰。

以博安生物的BA1301為例，這款靶向CLDN18.2的ADC采用C-Lock定點偶聯技術。2025年ESMO大會上公布的Ⅰ期臨床數據顯示，該產品的血液學（貧血、中性粒細胞減少發生率僅1.7%）和胃腸道（嘔吐發生率1.7%，惡心為0%）毒性顯著低于其他同靶點ADC。藥代動力學數據顯示，載荷脫落率極低，僅0.002%。這組數據非常直觀地證明了定點偶聯技術帶來的高穩定性成功轉化為了臨床上的安全性優勢。

“抗體工程技術的進步，為定點偶聯技術的實現奠定了基礎”，糖嶺生物CEO楊洋博士在接受動脈網采訪時表示。研究發現，人源化IgG抗體297位天冬酰胺存在一個高度保守的糖基化位點，該位點可通過酶促修飾手段引入毒性載荷，進而成為性能優良的定點偶聯位點選擇。未來隨著相關技術持續迭代，將涌現出更多新型定點偶聯策略；這些技術在為科研人員解決偶聯均一性問題的同時，也將有力推動藥物在安全性與穩定性層面的提升。

楊洋博士認為，糖嶺生物的技術平臺可為創新藥企構建“抗體-藥物偶聯體系”提供更多可行方案：先通過工藝開發與優化來驗證分子設計的可行性，再通過payload、linker與抗體的多維度組合，實現預期的生物學功能。

而定點偶聯技術，正是實現這一核心價值的關鍵支撐。

02

安全性改良技術儲備豐富

在定點偶聯技術之外，其他的改良策略也在吸引研究人員的關注。

1）雙抗ADC的開發策略已經得到驗證

雙抗ADC的核心邏輯是通過同時靶向兩個抗原或同一抗原的兩個表位，提升腫瘤選擇性，減少對單陽性正常組織的誤傷，從而提升安全性。這個邏輯也非常容易理解：既然一把鎖容易誤開，那就增加一把鎖來雙重校驗。

雙抗ADC開發策略對安全性的提升已經在臨床上得到了證實。百利天恒的BL-B01D1作為靶向EGFR/HER3的雙抗ADC藥物，是全球首個公布Ⅲ期研究結果的雙抗ADC。BL-B01D1雙抗設計思路展現出了獨特且可控的安全性特征：其最突出的優勢是在同類ADC藥物中較低的間質性肺炎（ILD）發生率。

ILD是ADC藥物研發中備受關注的嚴重毒性事件。BL-B01D1的臨床研究中，僅報告了0.6% 的ILD發生率，且均為1級。作為參考，其他一些ADC的ILD發生率要高得多。例如，恩美曲妥珠單抗報告的ILD發生率為9.49%；而德曲妥珠單抗更高，達到68.43%。因此，BL-B01D1在ILD方面的極低風險是其顯著的優勢。BL-B01D1成功驗證了雙抗ADC這一革命性技術平臺的可行性。盡管跨試驗對比需謹慎，但如此懸殊的差異，依然讓業界對雙抗ADC的安全性潛力充滿期待。

2023年百利天恒的這款產品與BMS達成高達84億美元的合作，在國內產品出海史上占有重要的一席之地，體現了其巨大的商業價值。

在雙抗ADC策略之外，對抗體的Fc端進行工程化改造從而降低對免疫細胞的毒性以及設計親水性更好、更穩定的linker等策略都有諸多研發人員在積極嘗試。

在李黎博士看來，這幾類都是目前比較主流的安全性改良策略。此外前藥型ADC也開始有企業涉足。

2）前藥型ADC正在積極探索

前藥型ADC的核心邏輯是在抗體上添加可被腫瘤微環境特異性切割的“掩蔽基團”，使抗體在循環中處于“屏蔽”狀態，進入腫瘤組織后才“解鎖”恢復活性，即在循環中的“屏蔽”狀態，腫瘤微環境中“解鎖”，在腫瘤部位發揮療效。

CytomX是掩蔽抗體領域的先行者之一，其與艾伯維、安斯泰來、百時美施貴寶等巨頭均有戰略合作。但近年來合作接連終止，CytomX已將全部資源集中于其ADC藥物Varseta-M。就在前不久，Varseta-M在結直腸癌中取得積極數據：高劑量組客觀緩解率（ORR）達到了32%，疾病控制率（DCR）達88%?，表明絕大多數患者腫瘤得到控制。Varseta-M的中位無進展生存期（PFS）為7.1個月?，顯著優于當前標準三線及以上單藥治療（通常PFS為2–3.7個月）?。這些數據表明Varseta-M有望成為后線mCRC的一種新治療選擇。CytomX股價當日大漲逾44%。

目前，前藥型ADC還處于開發的早期階段，參與者較少。天演藥業利用其SAFEbody?平臺為抗體提供精確的掩蔽。該平臺已與Exelixis達成合作協議，用于開發針對Exelixis所提名靶點的新型掩蔽ADC。

新型掩蔽技術介紹（資料來源：動脈網整理）

作為一種新的技術平臺，掩蔽技術仍需持續迭代和驗證。隨著CytomX、天演藥業等公司的領先產品進入更后期的臨床階段，我們將看到更多關鍵的臨床數據。這些數據將驗證掩蔽技術能否真正轉化為患者的生存獲益。

03

告別單點突破，安全性改良“整體一盤棋”

ADC的安全性改良，目前已經進入了整體協同的階段。

從技術層面來看，由于定點偶聯能夠獲得均一DAR值的ADC，相對于傳統隨機偶聯的安全性更好，藥代動力學行為可預測性也更強。因而定點偶聯技術有望成為ADC開發的“標配”，而非差異化優勢。

此外，隨著雙抗ADC、Fc工程化和新型連接子等改良策略的優勢逐步被臨床驗證，這些技術平臺將展現出持續的競爭力。從更長期來看，前藥型ADC如果能在多個適應癥中驗證其安全窗優勢，有望為高毒性載荷ADC帶來新的解決方案。

實際應用中，這些策略并不是此消彼長的關系，而是相互協同的。未來的創新ADC大概率會以定點偶聯為基礎，在此基礎上疊加雙特異性、前藥型、新型連接子等差異化特性，實現“模塊化組合”。當前的研發已經體現出這一趨勢。

康寧杰瑞自主研發的JSKN021的IND申請今年3月剛獲得NMPA受理，這款產品是全球首創的采用雙抗雙載荷思路設計的ADC。作為一種靶向EGFR/HER3的ADC，JSKN021通過糖基定點偶聯技術將兩種不同細胞毒性載荷定點、定量偶聯至抗體的Fc區域，因而該分子具有更高的均一性。

通過定點偶聯+雙抗的組合設計，JSKN021在臨床前研究中即表現出特有的高穩定性與安全性。

當然，技術的融合只是安全性改良的一個環節，更重要的是ADC整體設計理念的系統性。

“如果看整個行業的發展階段，ADC安全性改良已經從過去偏經驗驅動的優化，進入到現在更強調系統工程和平臺協同的階段”，睿智醫藥馬興泉博士告訴動脈網。當前，大家不再只是盯著某一個點做局部改良，而是在靶點、抗體、linker、payload、偶聯方式、分析表征、工藝開發和臨床轉化之間整體去看治療窗。“這個變化非常重要，因為它意味著ADC的競爭，正在從誰做得出來，轉向誰能把療效、安全性和可開發性一起做出來。”

據馬興泉博士透露，睿智醫藥現有的開發體系，不是只做某一個點，而是把連接子設計、偶聯構建、分析表征、體內外評價以及早期CMC串成完整證據鏈。據悉，睿智醫藥已經建立了新一代的CP-C2LP?技術平臺。作為一種二次元甚至多次元的毒素釋放控制模式，這一技術平臺能在保持藥效的情況下，對ADC安全性有良好的改善，還能對一些特殊的payload提升生物偶聯效率，進而進一步提升安全性及有效性。

由此可見，ADC的安全性改良已經被藥企納入了整體的研發體系中，進行通盤考慮。安全性改良已經變成了全鏈條系統工程。

04

安全性是精準遞送的前提

安全性改良的層層遞進，最終指向一個樸素的事實：患者需要的不是“療效更強”，而是更好的治療藥物。

隨著技術的發展，偶聯藥物領域也在發生深刻的變革，即從一個追求極致細胞殺傷的“魔術子彈”，演變為一個可編程、模塊化的精準藥物遞送系統。

ADC最初只攜帶高毒性化療藥物以殺死快速分裂的腫瘤細胞。而現在，payload已擴展到各類非細胞毒性物質，如用于自身免疫病的糖皮質激素受體調節劑，以及可進行基因調控的寡核苷酸等。此外，PDC、RDC等新形態也展現出臨床價值。偶聯藥物的多元化使得治療領域從腫瘤拓展至更廣闊的適應癥，為治療自身免疫病、遺傳病等提供了可能。

但無論偶聯藥物的形態如何演變，安全性都是跨適應癥拓展的前提。

*封面圖片來源：123rf

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