上海
長期以來，NK細胞被看作是抗腫瘤的第一道防線，負責識別并殺傷腫瘤細胞。然而，2023年3月，Science Translational Medicine期刊發(fā)表題為Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer的文章。
這項研究通過單細胞RNA測序和一系列功能實驗，發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤微環(huán)境中存在一群特殊的未成熟NK細胞。這群細胞不僅失去殺傷腫瘤能力，還會通過分泌Wnt配體（特別是Wnt16），激活腫瘤細胞干性（Stemness）和上皮-間質轉化（EMT），從而促進腫瘤的生長、耐藥和轉移。
Fig1. t-SNE降維圖展示NK細胞的異質性。通過對比高轉移性TNBC模型（C3-HET）和低轉移性模型（C3-WT）的腫瘤微環(huán)境，在C3-HET（高轉移模型）中，研究人員鎖定一群特殊的NK亞群（文中Cluster 0）。通過差異基因分析，他們敏銳地發(fā)現(xiàn)這群細胞高表達 Socs3（成熟受阻的標志），而低表達殺傷相關的基因。
Fig5. 功能驗證。將C3-HET腫瘤中的NK細胞與腫瘤細胞共培養(yǎng)，腫瘤細胞形成的腫瘤球（Tumorspheres，代表干性）數(shù)量顯著增加；而正常的NK細胞則沒有這個效果。
Fig6. 闡明機制。通過轉錄組測序和Wnt報告基因小鼠（Top-dGFP），直接證明NK細胞通過分泌Wnt16，激活腫瘤細胞內(nèi)部的Wnt信號通路的。
Fig7. 臨床轉化。聯(lián)合使用NK細胞清除或Wnt分泌抑制劑（LGK-974），腫瘤生長被顯著抑制，且伴隨更多的腫瘤細胞凋亡和更少的血管生成。
Fig8. 人群樣本驗證。ER陰性患者的總體生存情況較差，同時NCAM1（編碼CD56蛋白）高表達（圖A、B）。NCAM1基因蛋白表達與總體生存差密切相關。TNBC患者CD56+ NK細胞更多（圖E、F）。TNBC的CD3- CD56+ 未成熟NK細胞百分比明顯增加（圖I），CD56+ NK細胞中SOCS3表達水平較高（圖L），人類數(shù)據(jù)與小鼠數(shù)據(jù)結果相吻合。
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