【反應匯總】有機合成中碳鏈上增加一個碳原子的方法

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之前小編總結過，常見的延長一個碳原子的反應也有很多，可以延長得到醇，烯烴，醛酮，炔，烷烴，鹵代烴或環狀底物擴環。下面匯總一下常見的延長一個碳原子的方法，拋磚引玉，在合成路線中可以作為參考，方便大家學習交流，點擊標題可以查看詳細內容。

一、以甲醛或甲醛等價物為底物進行反應增加碳鏈

醛酮在堿性條件下得到烯醇鹽和另一個羰基化合物縮合得到β-羥基醛酮的反應。當利用甲醛作為底物時則底物增加一個碳。

2、

烷氧基乙炔在強堿條件下對醛酮加成得到烷氧基炔甲醇的反應。

3、

丁二酸二乙酯及其衍生物和羰基化合物在堿性條件下進行縮合的反應。

4、

羰基化合物和活潑亞甲基化合物在胺催化下縮合的反應。

5、

醛和α,β-不飽和酮在噻唑鹽的催化下反應制備1,4-二羰基化合物的反應。噻唑鹽是氰離子的安全替代試劑。此反應也被稱為 Michael-Stetter反應，機理和安息香縮合類似。此反應直接利用甲醛作為底物的報道較少，但是有文獻報道利用糖作為甲醛替代物進行反應可以得到多一個碳的1,4-二羰基化合物。

【J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 8113–8116】

6、

在有機金屬試劑存在下，羰基化合物可以迅速與其反應，這類反應被稱為Barbier反應。

7、

格氏反應有多多種方式增加碳鏈，可以考慮以甲醛為底物和格氏試劑進行反應增加一個碳鏈得到醇，也可以以二氧化碳為底物進行加成得到羧酸，或者直接利用甲基格氏試劑對其他親電試劑進行延長碳鏈。

8、

9、

酚與芳香醛和伯胺作用得到 α-氨基苯甲酚類。這個反應可以視為苯酚的Mannich反應。

10、

1903年，B. Tollens和von Marle發現苯乙酮和甲醛，氯化銨反應可以生成三級胺。1917年，C. Mannich利用安替比林在相同條件下反應時，也分離得到了三級胺，他意識到此反應的普遍性，并進行了系統性研究。帶有酸性較強的亞甲基的化合物（通常為醛酮），伯胺或仲胺（或者氨）和不能進行烯醇化的醛酮進行三組分縮合得到胺基烷基化衍生物的反應被稱為Mannich反應

11、

活性烯烴和醛在三級胺（如 DABCO = 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane）的催化下發生的偶聯反應被稱為Baylis-Hillman 反應

12、

李朝軍三組分反應是指在過渡金屬催化下醛-炔-胺三組分直接脫水縮合得到丙炔胺的反應，反應通常在水中進行。

13、和，都可以用醛作為底物，甲醛的反應實例小編沒有查。

1899年，Kriewitz報道了在封管中加熱多聚甲醛和β-蒎烯可以得到一種不飽和醇。

二噻烷作為親核試劑，反應生成增加一個羰基的產物，此反應是著名的極性反轉的例子。二噻烷可以視為甲醛的等價物。

此反應和Friedel-Crafts烷基化反應類似，由芳烴和醛，在HCl和ZnCl2存在下反應得到氯甲基芳烴（如基于聚苯乙烯的Merrifield樹脂的合成）

活潑的芳香族化合物（如酚或苯胺）與六亞甲四胺反應生成亞胺中間體，繼而水解成醛。反應具有簡便而迅速的特點，但這一經典方法往往產率不高，限制了它的應用。利芳香族化合物在三氟乙酸存在下與六亞甲基四胺反應，可以得到高產率的芳醛。改良方法不僅適用于活潑的芳香族化合物，亦可應用于簡單的芳烴甲酰化。

18、

銅催化下羧酸炔丙酯在強堿作用下生成端基丙二烯的反應。另外在銅金屬催化劑、多聚甲醛、高位阻2級胺(二環己胺、二異丙胺等)存在下，末端炔烴也可以得到端基丙二烯。

19、

在堿催化下醛酮的苯磺酰基腙分解生成烯的反應稱為Bamford-Stevens反應。當使用有機鋰作為堿時發生的反應被叫做Shapiro反應。最后如果利用多聚甲醛作為親電試劑，可以得到延長一個碳鏈的醇，最后加入碘甲烷則可以得到延長一個碳的烷烴。

20、

堿性條件下苯酚和氯仿反應生成鄰甲酰基苯酚的反應。

21、

二、插羰反應、制備羧酸及其衍生物的反應

2、

3、

在強酸催化下醇或烯烴與一氧化碳反應生成多一個碳的羧酸的反應。反應中通常會涉及烷基的重排。由于CO操作比較麻煩，通常將甲酸加入到濃硫酸中代替。

在高壓條件下利用一氧化碳和氯化氫在三氯化鋁催化下對芳烴進行醛基化得反應。

6、

利用一氧化碳能插入碳-金屬鍵這一特性，在偶聯反應中同時引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等產物。在有機合成中是一個非常有效率的反應。常用于鈀催化偶聯反應。

我們知道一氧化碳很容易插入碳-金屬鍵之間。用鈀催化劑，有基鹵化物，一氧化碳，醇一起反應會生成酯。用胺代替其中的醇會得到酰胺，用氫源替代醇會得到醛，換成有機金屬試劑就會得到酮。

1860年，J. Kolbe和E. Lautemann報道了在二氧化碳存在下加熱苯酚和金屬鈉成功合成了水楊酸。同年，他們報道了將對甲苯酚和麝香草酚轉化為相應的對甲酚酸和鄰麝香草酸。但是此方法重現性差產率不穩定。在1884年，R. Schmitt報道了將干燥的苯酚鈉在二氧化碳高壓釜中加熱至100 °C當量得到水楊酸類衍生物。此方法適用于苯酚和萘酚。在二氧化碳存在下，苯酚在堿性條件下加熱得到相應的鄰位或對位芳基酚酸的反應被稱為Kolbe–Schmitt反應。

8、格氏試劑或其他有機金屬試劑和二氧化碳直接插羰制備羧酸。

9、

10、

芳基鹵化物和過量的氰化亞銅在高沸點極性溶劑（如DMF，硝基苯和吡啶）中回流反應得到芳基腈類化合物的反應。

11、

酮和對甲苯磺酰甲基異腈（TosMIC）一鍋法反應得到多一個碳的腈的反應。

12、

以氰化亞銅為底物則直接制備得到芳基腈。

13、

氰化鈉，醛酮和胺進行縮合得到α -氨基腈，水解得到α -氨基酸的反應。由于氰化鈉毒性太大，而且溶解度不好，常用氰基磷酸二乙酯和丙酮氰醇作為氰源。

14、

N,N-二烴基取代的α-胺基腈在存在下，消除氰負離子形成亞胺中間體，隨后碳親核試劑對亞胺加成得到相應的三級胺產物的反應被稱為Bruylants反應。

15、 由鹵代物取代制備腈

另外比較常用的就是：脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物進行親核取代反應制備腈。

在轉化合成過程中最有用的是在直接取代機理方面有反應活性的底物。即伯類及未受阻礙的仲類脂肪鹵代烷或磺酸酯。在叔烷基體系中發生消去反應的傾向是相當顯著的，從而在涉及這些體系的轉化合成方面限制了親核取代反應的應用。有時侯，當非碘代的鹵代烴反應活性不夠時，需要在反應體系中加入KI或NaI 增加鹵代烴反應活性，或者假如氧離子絡合劑，如18冠6等; 有不少文獻報道用相轉移催化方法完成這一取代。

其他制備腈的試劑：

TMSCN可以進行各種親核反應制備各類腈類化合物。

溴化氰可以合成腈類化合物。路易斯酸催化下甲苯和溴化氰反應合成芳香腈類化合物(式4)[5]；炔基銅鹽和溴化氰反應生成炔基腈 (式5)[6]，該反應提供了一種合成炔基腈的有效方法。

16、

利用化學當量的八羰基二鈷，烯烴，炔烴進行[2 + 2 +1] 環加成生成環戊烯酮衍生物的反應，被稱為Pauson-Khand反應。環狀烯炔發生分子內的反應插入一個羰基。

三、金屬催化的偶聯反應

1、

在堿存在下有機硼試劑和芳香或烯基鹵代物（或芳香三氟甲磺酸酯）在鈀催化下進行交叉偶聯的反應。以甲基硼酸為底物則延長一個碳。

有機鋅化合物和硫代酸酯在鈀催化劑下偶聯得到酮的反應。此反應是Tohru Fukuyama在1998年發現【Tetrahedron Letters.39(20): 3189–3192】，是最新發現的經典鈀催化偶聯反應。此反應化學選擇性高，反應條件溫和，所用試劑低毒。由于有機鋅試劑反應活性較低，所以此反應有很好的官能團耐受度，酮，酯，硫醚，芳基溴，芳基氯和醛等此反應條件下都可以穩定存在。

2000年Libeskind和Srogl提出了一種在中性條件下，過渡金屬催化硫酯和硼酸進行偶聯得到酮的新方法。在化學計量的噻吩-2-羧酸亞銅（CuTC）和催化量的鈀催化下，硫代酸酯和芳基硼酸或烷基硼進行偶聯得到酮的反應被稱為Libeskind偶聯反應。此反應是非常重要的把羧酸及其衍生物轉化為酮的方法，此反應中硼酸或烷基硼為非堿性親核試劑，因此反應條件比更溫和。

在鎳或鈀催化下有機鋅試劑和各種鹵代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和酰基）進行交叉偶聯的反應。

5、

Kumada（交叉）偶聯反應（熊田偶聯；Kumada coupling），又稱Kumada-Corriu（交叉）偶聯反應，熊田-玉尾-Corriu偶聯反應(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。是指烷基或芳基格氏試劑與芳鹵或乙烯基鹵，芳基三氟甲磺酸酯等等在鎳或鈀催化下的交叉偶聯反應。

6、

烯烴交叉復分解反應是指兩種端基烯烴在Ru(II)-卡賓(Grubbs Catalyst)催化下，放出乙烯的烯烴復分解反應。從統計學來看，反應應該生成三種可能的幾何異構體，再加上每種異構體各有 E/Z構型，因此共有六種產物。利用丙烯和端基烯烴反應則可以制備多一個碳的烯烴。

7、

炔烴關環復分解

金屬催化下，碳碳三鍵的斷裂重組形成新的炔烴的反應被稱為炔烴復分解反應。利用丙炔和端基炔烴反應則可以制備多一個碳的炔烴。

四、其他常見反應

邁克爾加成反應（Michael Addition）在堿催化下能提供親核負碳離子的化合物和一個親電共軛體系發生的共軛加成反應。利用甲基金屬試劑反應可以得到增加一個碳的加成產物。

以碘甲烷為底物可以得到延長一個碳鏈的產物。

β 烷氧基烯酮和有機金屬化合物（格氏試劑或有機鋰）反應接著進行酸處理得到另一種烯酮的反應，新生成的烯酮的羰基的位置是原料中烯醇醚的烯碳的位置。

N-甲氧基-N-甲基酰胺俗稱Weinreb酰胺、它能與Grignard試劑或有機鋰試劑反應生成酮。酰鹵或是酯中加入兩倍當量的格式試劑或是有機鋰試劑的話會得到醇，而Weinreb酰胺則能夠避免這種過度的加成。利用甲基鋰或甲基格氏試劑反應則生成多一個碳的酮。

利用碘仿和二氯化鉻將醛立體選擇性的轉化為E構型的碘代烯烴的反應。

在強堿作用下，含有α-H的酯和另外一分子相同的酯縮合得到β-酮酯的反應被稱為Claisen縮合反應。如果發生分子內的酯縮合反應關環，則被稱為。兩種不同的酯在此條件下縮合被稱為交叉Claisen縮合反應。利用甲酸酯反應則延長一個碳鏈。

羧酸經過重氮甲烷處理得到多一個碳的同系物的反應。此反應是非常好的制備多一個碳的羧酸的方法。

1958年，H.E. Simmons和R.D.Smith首次利用二碘甲烷和鋅銅偶（Zn-Cu）將無官能團烯烴（如環己烯，苯乙烯）具有立體選擇性地轉化為環丙烷。這一反應后來得到普遍使用，此反應是一種非常高效的制備環丙烷的反應，此反應以發現者Howard EnsignSimmons, Jr.和R. D. Smith命名--- Simmons-Smith環丙烷化反應。

Henry反應，在堿催化下硝基烷烴與醛酮反應得到β-羥基硝基烷烴的反應。此反應和類似，也被稱為硝基Aldol反應。

14、

醛酮和甲基膦葉立德反應可以得到延長一個碳的烯烴。

15、碳酸二甲酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯在羰基的α-位引入甲酸酯制備β-酮酸酯衍生物是非常常見的一個反應。

16、

澳大利亞國立大學的化學家Lewis N. Mander教授在1983年發展了一種高區域選擇性實現C-甲酸酯化的試劑，即氰甲酸甲酯，又稱為Mander試劑。Mander試劑在天然產物全合成中常常有其他方法所不具備的優勢：反應條件溫和，區域選擇性好，收率高。

17、

醛酮和LiTMSD（三甲基硅基重氮甲烷鋰鹽）反應后，接著消除（）脫氮氣得到卡賓，重排生成多一個碳的炔烴的反應。反應中的卡賓重排類似。

18、

醛、四溴化碳和三苯基膦反應，生成多一個碳的二溴烯烴，然后再用正丁基鋰處理得到末端炔烴的反應，稱為Corey-Fuchs炔合成反應。

19、

20、

吡咯在強堿條件下與鹵仿(CHX 3 where X = Cl, Br, I)反應重排生成 3-鹵代吡啶的反應。

21、

1958年，W. Doering和P.M. LaFlamme發現了一種利用烯烴制備多一個碳的丙二烯的方法。首先將二溴卡賓加成到烯烴上，1,1-二溴環丙烷衍生物利用活化金屬（如鈉粒或鎂屑）還原得到丙二烯。此方法至今一直是制備丙二烯的常規方法。利用烯烴制備得到二鹵代環丙烷接著還原得到丙二烯的反應，被稱為Doering-LaFlamme丙二烯合成法。

22、

堿性條件下苯酚和氯仿反應生成鄰甲酰基苯酚的反應。

23、

Seyferth-Gilbert增碳反應是指在堿催化下重氮甲基膦酸二甲酯與醛或芳基酮在低溫下反應得到炔的反應。

24、，

Tebbe 試劑在有機合成中有著非常特殊的重要用途，主要被用于羰基的乙烯基化反應，這個反應也稱之為Tebbe成烯反應。 它可以將醛、酮、酯或者酰胺分子中的羰基轉變成為多一節碳的末端烯。

25、

Petasis試劑(Cp2TiMe2)，氯化二茂鈦(Cp2TiCl2)和甲基鋰(MeLi)或甲基格氏試劑(MeMgX)反應制備的亞甲基化試劑。 Petasis試劑(Cp2TiMe2, 二甲基二茂鈦) 與Tebbe試劑類似可以和醛酮反應制備烯烴，也能用于酯的亞甲基化。

26、

芳香環通過堿金屬（Li, Na, K）液氨溶液在醇存在下進行1,4-位還原得到非共軛的環己二烯或其他不飽和雜環的反應被稱為Birch還原反應。反應后加入親電試劑碘甲烷淬滅反應可以得到延長一個碳的產物。

Chem. Commun.2000, 465-466

27、

伯胺在堿性條件下和二鹵卡賓反應得到異腈。常用的堿是季銨堿。二鹵卡賓通過氯仿或溴仿在堿性條件下得到直接用于反應。

28、

苯環在銠催化劑催化下和重氮乙酸酯反應得到環庚-2,4,6-三烯甲酸酯的反應。分子內的Büchner反應在在有機合成中非常有用。反應機理與Pfau-Plattner甘葡環烴合成反應類似。

29、

Matteson Reaction是利用四配位有機硼酸酯1,2-遷移發生取代反應從而實現有機硼酸酯的增碳反應。