原文發表于 《科技導報》2026年第6期《類器官生物制造研究進展及應用》

作為一種高度模擬組織器官結構與功能的體外三維（3D）模型，類器官具有重要價值。《科技導報》邀請清華大學機械工程系生物制造中心、“111 計劃”生物制造與體外生命系統工程交叉學科創新引智基地、高端裝備界面科學與技術全國重點實驗室、組織器官生物智造與修復再生北京市重點實驗室熊卓教授團隊撰寫文章，綜述了類器官生物制造技術的研究進展。歸納了發展趨勢聚焦于多工藝融合、多模態檢測分析及自動化智能系統等前沿方向。梳理了類器官生物制造技術應用研究領域。針對中國現狀，提出了生物材料創新、裝備技術升級及推動臨床轉化路徑的改進策略，旨在加速中國類器官生物制造技術的創新與應用。

類器官（organoids）是由多能干細胞（PSCs）、成體干細胞（ASCs）或患者來源組織（PDTs）經體外自組裝形成的三維（3D）模型，可復現來源組織的空間結構、細胞多樣性及關鍵生理功能。自2009年荷蘭Hans Clevers團隊利用小腸干細胞構建首個腸道類器官以來，該技術已拓展至腦、肝、肺等20余種組織模型，并于2013年被《科學》（Science）評為年度10大年度科學突破。

在組織工程和再生醫學的背景下，生物制造（biofabrication）被定義為：基于細胞、生物活性分子、生物材料、細胞聚合體或細胞?材料混合物，通過生物打印或生物組裝技術，結合組織成熟工藝，實現具有仿生結構和生理功能的體外模型的自動化構建。該技術不僅突破了傳統類器官自組裝過程的隨機性局限，更從結構仿生與功能耦合2個維度推動了類器官模型的“進化”。

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類器官的自組裝構建

類器官的自組裝構建是指離散細胞通過自主聚集與分化形成3D類器官的過程。

1.1 基質膠包埋法

基質膠包埋法因其對基底膜微環境的高仿生度，被視為類器官培養的“黃金標準”。其中，基質膠成分由層黏連蛋白、Ⅳ型膠原等基底膜核心組分及多種生長因子組成，可支持類器官的體外3D生長（圖1（a））。然而，基質膠機械性能較弱、批次差異大且重復性低。

圖1 類器官的自組裝構建方法

1.2 懸滴法

懸滴法利用氣?液界面表面張力誘導細胞自主聚集成球（圖1（b）），無須外源支架即可實現3D培養，該方法已被標準化用于結直腸癌、卵巢癌等類器官的高通量構建。但受限于物理約束缺失，懸滴法類器官普遍存在結構簡化問題。

1.3 低黏附表面誘導法

該技術通過聚乙二醇（PEG）修飾或微圖案化處理構建低黏附表面，促使細胞自組裝成簇（圖1（c）），有利于干細胞生長分化，但難以控制類器官大小且營養交換效率較低，影響長期功能維持。

1.4 氣液界面法

氣液界面法將分離得到的組織嵌入基質膠中，底部與培養基接觸，頂部則暴露于空氣，從而模擬體內特定組織（如呼吸道、腫瘤微環境）的生理條件（圖1（d））。然而，該方法與基質膠包埋法同樣存在材料成分不確定性。

1.5 生物反應器法

生物反應器法則利用旋轉容器中的動力學環境，使細胞在3D空間中均勻地生長和分化（圖1（e））。該技術無需基質膠，使細胞維持懸浮狀態，適合大規模類器官構建與長期培養，但該方法操作復雜且存在擴大規模時類器官均一性差的問題。

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類器官的生物制造

類器官生物制造的核心在于對細胞微環境及細胞空間位置的精準操控，突破傳統自組裝培養的局限，從而實現結構精準調控與功能強化。

2.1 類器官的可控制造

類器官可控制造的技術路徑可分為工程化材料介導的微環境設計、物理場驅動的生物組裝和個性化的生物打印方法。

針對基質膠化學成分不明確的問題，工程化材料介導的微環境設計通過多種聚合物與化學物質賦予水凝膠所需的生化、機械和結構特性，促進類器官形成發育，為其提供更精準的生長環境。瑞士Matthias P. Lutolf團隊開發了PEG雜合網絡水凝膠。該團隊實現了腸道類器官的局部基質軟化以闡明腸道形態發生機制。而德國E. Krieg團隊構建了動態DNA交聯基質材料，調控類器官的發生發展。英國Molly Stevens團隊采用互補凝膠網絡策略實現生物材料的拓展，具有更廣泛的細胞適應性。

物理場驅動的生物組裝利用磁控、聲場等技術進一步拓展了細胞的精確排列和組裝能力。

此外，個性化的生物打印技術通過精確控制生物材料和細胞的分布，實現了類器官的個性化、功能化制造。美國郭峰團隊3D打印出網狀支架，將人類中腦類器官培養在支架中以模擬生理擴散特性。該工程化類器官無壞死和缺氧現象且更好地重現了藥物反應。

2.2 類器官的高通量制造

目前，類器官的高通量制造技術主要包括生物3D 打印、微陣列、液滴微流控及類器官芯片技術，此類自動化方法可確保重復可靠的類器官構建，向大規模組織工程應用邁出重要一步。

澳大利亞Melissa H.Little團隊將誘導性多能干細胞（iPSC）分化的腎臟祖細胞與少量培養基通過擠出式3D打印方法，構建出具有腎小球、近端小管等功能性結構的腎臟類器官（圖2（a）），兼顧構建效率和穩定性。瑞士Matthias P. Lutolf團隊開發出聚合物?水凝膠基質的微井陣列，實現數千個胃腸道類器官的自動化懸浮培養和實時分析（圖2（b））。中國馬少華團隊通過液滴微流控技術將含有細胞的基質膠剪切成微球（圖2（c）），結合液滴式3D打印實現了多種正常組織和腫瘤類器官的自動化快速構建。中國熊卓團隊則通過液滴微流控技術高通量構建了患者來源的肺癌類組裝體（assembloids），包含多種腫瘤微環境細胞的同時高度保留了源腫瘤生理特性與臨床響應性（圖2（d））。美國Nancy L. Allbritton團隊構建出小腸類器官芯片模型（圖2（e））。

因此，高通量制造的批量類器官不僅可進行藥物研發，減少藥物開發的時間和成本；還能夠根據患者特異性反應構建出類器官模型，定制個性化治療方案。

圖2 類器官高通量制造方法

2.3 類器官的功能化組裝

生物制造技術實現了單個類器官的可控構建和高通量制造，而功能化組裝技術則是進行多個類器官的精準組裝，構建具有復雜功能的大尺度組織器官。

將2個及以上的類器官在培養條件下直接組裝是最簡單有效的方法，美國Sergiu Pasca團隊將iPSC分化培養為2類模擬不同腦區的神經類器官，使其自發融合為人類前腦組裝體，從而探究功能性人腦皮質回路的發育機制。

然而，直接組裝技術對空間結構的控制有限且用時較長，磁控與聲控技術則可解決上述局限。美國Renata Pasqualini團隊首次通過磁控將星形膠質細胞球與膠質母細胞瘤球二者組裝，論證了磁控組裝多類器官的可行性。美國Naside G. Durmus團隊利用類器官間密度差異，通過磁控技術操縱其組裝成懸浮體（levitoids），但該類技術存在潛在細胞毒性，影響后續功能性研究。聲控組裝技術則具有良好的細胞相容性，中國陳璞團隊開發出法拉第波聲學差分組裝方法，構建出具有異質細胞空間排列的肝類器官模型。

可通過生物打印技術將多個類器官組裝為具有特異性功能的組織器官結構，根據技術特點可分為抓放式、擠出式、懸浮式與體積式生物3D打印。抓放式打印方法，如Kenzan法和抽吸輔助法，通過物理抓取實現類器官定位。使用類器官作為生物墨水的擠出式打印方法能夠更好保留類器官生理功能與結構特征。早期，美國Gabor Forgacs團隊將心肌和內皮類器官裝載到毛細微管中形成特定幾何結構。近年來，新西蘭Tim Woodfield團隊借助支架結構增強了擠出式打印過程中的可控性，構建出多層軟骨組織與腫瘤模型。美國Mark A. Skylar?Scott團隊將全細胞墨水進行擠出式3D打印，構建出多種功能性復雜組織。而在特定研究中，微環境材料的力學性能尤為關鍵，因此，通常使用類器官和水凝膠材料混合物作為生物墨水擠出打印。

懸浮式打印方法拓寬了生物材料的選擇范圍并大幅提升了打印結構的復雜度。美國Jennifer A. Lewis團隊將高密度類器官作為支撐浴，基于懸浮打印技術構建出具有可灌注血管通道的心臟組織。中國熊卓團隊進一步開發出一種兼具生物墨水和支撐浴功能的雙相生物墨水，實現了內外復雜結構的一體化構建。上述打印方法均通過層層堆積構建3D組織結構，而體積打印方法（VBP）則基于光固化原理，可實現極短時間內的精細結構成形。荷蘭Riccardo Levato團隊通過VBP將載有類器官的明膠水凝膠在20 s內成型為復雜的厘米級3D肝組織結構。

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類器官生物制造技術趨勢

3.1 多制造工藝融合

多工藝融合顯著提升了類器官結構復雜性與功能仿生性。將器官芯片與微流控技術結合，可開發出集流動控制、生物物理刺激和傳感器于一體的類器官培養系統；將器官芯片與多種生物3D打印技術結合，可實現功能性組織構建和動態微環境模擬與調控。此外，將液滴微流控、擠出式打印與時空組學技術結合，中國馬少華團隊首次在單細胞分辨率下實現了類器官結構功能的精準解析；將擠出式打印與聲控技術耦合，中國陳鷺劍團隊構建出類血管的環形結構和類肝小葉的蜂巢結構。

3.2 多模態檢測與分析

隨著傳感和檢測技術的持續進步，通過整合傳統的光學成像技術與新興的表征手段，多模態檢測與分析技術正逐漸成為該領域的研究前沿。此類技術不僅能夠捕獲超越常規形態學的多層次數據，還具備對類器官3D結構的全面表征能力。

中國王平團隊利用阻抗生物傳感技術成功提取了嗅覺上皮類器官的生理信號（圖3（a））；中國蔡宗葦團隊通過基質輔助激光解吸（MALDI）質譜成像技術，實現了對人氣道類器官脂質組學信息的精準獲取（圖3（b））；中國徐銘恩團隊采用光學相干斷層掃描（OCT）技術，快速無損地重構了類器官結構（圖3（c）），獲得了重要的形態學數據；美國Duygu Kuzu團隊使用可植入微電極陣列，有效獲取了皮質類器官的電生理信息（圖3（d））。近期，拉曼光譜技術因其非侵入性、高分辨率和分子特異性等優點，在類器官的形態與成分分析、代謝物檢測及發育過程評估等領域帶來了新的可能性。美國閔瑋團隊利用相干拉曼顯微鏡實現了對腦類器官中神經纖維走向的觀察以及腫瘤代謝活動的三維可視化。

圖3 類器官的多模態檢測與分析

3.3 自動化智能化系統與應用

自動化系統正逐步取代傳統的人工操作，不僅顯著提高了實驗效率，實現了大規模、快速的類器官制造與數據采集，還有效避免了人工操作引入的不穩定性因素。目前已有研究成功應用AI技術實現了對肺類器官（圖4（a））和腸道類器官（圖4（b））形態學特征的自動化提取。該技術還能基于提取信息，針對類器官高質量培養與臨床需求進行深入分析，例如預測類器官未來分化狀態以提前干預或純化（圖4（c））、開展可解釋的多模態生物學分析及預測臨床患者對藥物的療效（圖4（d））等。

圖4 基于類器官的自動化智能化系統與應用

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類器官生物制造應用

4.1 疾病建模與機制研究

目前，腦類器官模型已被廣泛用于阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的分子機制研究。肺泡、呼吸道及支氣管類器官高通量模型也已被應用于病毒感染后機體病理改變的機制研究，篩選潛在的治療策略。此外，通過結合CRISPR?Cas9等基因編輯技術，研究人員可以在類器官中引入或修復特定基因突變，構建高度精準的疾病模型。

4.2 再生醫學與組織修復

生物制造技術可精準構建出復雜的組織結構，加速了再生醫學從基礎研究到臨床應用的轉化，為損傷組織的功能性修復提供了新的治療手段。

4.3 個性化治療與藥物開發

類器官技術在個性化治療與藥物開發領域展現出廣闊的應用價值。目前，已有36項臨床試驗利用類器官為患者尋找個性化腫瘤療法，未來有望獲批用于臨床。隨著類器官生物制造技術及AI的出現，有望在藥物開發方面進行一場技術革命。AI通過機器學習和深度學習算法處理大量數據，與類器官生物制造技術結合可快速識別潛在靶點，將傳統數年的過程縮短至數天或數月。

4.4 太空微重力研究應用

太空微重力環境可加速細胞衰老、改變力學信號傳遞及增強藥物敏感性，為類器官研究提供了獨特的實驗平臺。借助生物制造技術實現太空原位構建與培養類器官，既可規避振動損傷，又能利用微重力特性精準調控類器官發育。隨著生物制造技術在太空研究中的發展，將實現太空原位構建具有復雜結構的功能化組織，為解析肌肉萎縮等重力依賴疾病機制、提出創新抗腫瘤策略提供有效平臺。

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中國類器官生物制造的發展

依托國家級干細胞資源庫（如中國科學院干細胞庫），中國積累了豐富的干細胞資源，為個性化類器官構建提供了原材料保障。在工程化技術研發方面，中國學者率先開發了基于絲素蛋白的生物墨水并推動了精準快速制造類器官技術應用，達到國際領先水平。此外，政策支持力度持續增強。

然而，中國類器官生物制造仍面臨3大挑戰：核心材料依賴進口，基質膠、合成水凝膠等關鍵材料國產化率低，供應鏈風險突出；高端裝備本土化水平低，生物3D打印機、高內涵成像系統等設備仍以進口為主，制約了大規模生產；臨床轉化路徑尚未明確，導致產業化進程滯后于歐美等國。為突破瓶頸，建議采取以下策略。

1）生物材料創新。重點開發仿生脫細胞基質材料與人工合成材料，降低對動物源基質的依賴。利用合成生物學技術構建可控降解的蛋白支架或編程細胞外基質的信號分子梯度，推動類器官發育的定向調控。力爭2030年前實現核心材料國產化率超 60%。

2）裝備技術升級。聯合工程學科攻關，推動國產生物制造設備的精度與穩定性提升。加強與機械工程、電子工程等跨學科合作，采用高校研發、企業轉化和醫院驗證的模式進行設備迭代。此外，建立國產生物制造設備的標準化平臺，確保其可靠性和穩定性。

3）臨床轉化路徑探索。優先推進腫瘤類器官的標準化與合規化，探索中國類器官技術標準與ISO/TC 276生物技術標準化委員會的接軌路徑。同時，優化類器官臨床應用的倫理審查框架，為類器官的臨床轉化提供倫理保障。

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結論

類器官生物制造技術正從基礎研究邁向臨床轉化，其核心在于借助工程化手段突破自組裝局限，實現結構、功能與應用的全鏈條優化。生物3D打印、微流控芯片和工程化材料等技術的融合發展，提升了類器官的仿生性與可控性，并推動了高通量標準化生產。多模態檢測與人工智能技術的介入，為類器官的精準分析與個性化應用提供了新的解決方案。

然而，該領域當前仍面臨血管化類器官缺失、神經和免疫微環境模擬不足等瓶頸問題。未來，需通過跨學科協作，開發血管化類器官共培養系統、神經系統和免疫細胞整合技術及動態微環境調控策略。中國應充分發揮在干細胞資源和政策支持方面的優勢，聚焦材料創新、裝備升級與臨床轉化3大方向，以搶占類器官產業的制高點。

本文作者：王子萱、高潔、姬周原、周顯昊、鄧賀元、方永聰、熊卓

作者簡介：王子萱，清華大學機械工程系生物制造中心、“111 計劃”生物制造與體外生命系統工程交叉學科創新引智基地、組織器官生物智造與修復再生北京市重點實驗室，博士研究生，研究方向為腫瘤體外模型的構建及應用；熊卓（通信作者），清華大學機械工程系生物制造中心、“111 計劃”生物制造與體外生命系統工程交叉學科創新引智基地、高端裝備界面科學與技術全國重點實驗室、組織器官生物智造與修復再生北京市重點實驗室，教授，研究方向為組織工程與再生醫學，生物3D打印與生物制造。

文章來 源 ： 王子萱, 高潔, 姬周原, 等. 類器官生物制造研究進展及應用[J]. 科技導報, 2026, 44(6): 22?34.

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