古DNA改寫選擇研究

自從科學(xué)家從古人類遺骸中獲取了全基因組數(shù)據(jù)以來，古DNA研究就不斷拓展著我們對不同時代、不同地區(qū)的人群之間關(guān)系的理解。

但遺傳學(xué)家始終難以真正實現(xiàn)這項技術(shù)中的一重潛力：闡明自然選擇在過去一萬年間是如何塑造人類的遺傳變異的——即便這一時期已經(jīng)有足夠多保存良好的遺傳材料可用于大規(guī)模研究。

截止到2024年，對古人類DNA的研究只識別出大約21個定向選擇的例子。所謂定向選擇，指的是一種自然選擇，它發(fā)生在當(dāng)某個基因版本能賦予某種性狀的極端形式，而這一版本對生存和繁殖足夠有利時，它就會比不那么有利的基因版本傳遞給更多后代，并在群體中迅速提高頻率。

證據(jù)的匱乏曾讓科學(xué)家們曾經(jīng)認(rèn)為，自從約30萬年前現(xiàn)代人類在非洲出現(xiàn)并開始分化為世界各地不同人群以來，定向選擇一直相當(dāng)稀有。

現(xiàn)在，在一項新發(fā)表于《自然》雜志的研究中，一個研究團(tuán)隊針對歐亞大陸西部、跨越一萬多年、近1.6萬人的古DNA進(jìn)行了研究。這項新分析將空前規(guī)模的古基因組數(shù)據(jù)與新的計算方法結(jié)合起來，結(jié)果表明：自冰期結(jié)束以來，定向選擇推動了歐亞大陸西部（如今的歐洲和中東部分地區(qū)）的數(shù)百種基因變異體的擴(kuò)散或減少；而且，自從人類從狩獵采集轉(zhuǎn)向農(nóng)業(yè)之后，這種選擇實際上還加快了。

1萬個古基因組與新方法

在新的研究中，研究人員利用兩項創(chuàng)新實現(xiàn)了突破：

首先，研究人員用七年時間，建立起一個來自歐亞大陸西部的古人類DNA序列庫，其規(guī)模和時間跨度都足以支撐這項研究。

他們與250多位考古學(xué)家和人類學(xué)家合作，發(fā)布了來自歐亞大陸西部的10,016名古人類個體的新DNA數(shù)據(jù)，并將這與另外5,820份已發(fā)表的古人類基因序列和6,438份現(xiàn)代人的基因序列結(jié)合起來進(jìn)行分析。

這樣的數(shù)據(jù)讓古人類DNA的規(guī)模在文獻(xiàn)中翻了一倍，有針對性地填補(bǔ)此前研究中的空白——而正是這些空白限制了以往研究檢測自然選擇的能力。

新研究所分析的古人類與近現(xiàn)代人類的DNA樣本來源區(qū)域。所涵蓋的國家北起冰島和俄羅斯，南至西班牙和伊朗。（圖/Akbari A et al. / Nature）

第二項創(chuàng)新是研究人員開發(fā)出了一套強(qiáng)大的計算方法，用來把定向選擇的信號，從其他導(dǎo)致基因頻率變化的因素（如人類遷徙、群體混合，以及小群體中出現(xiàn)的隨機(jī)遺傳波動）中分離出來，進(jìn)而能讓研究人員聚焦到那些真正重要的模式上。

最終，他們檢測到的確實是一個非常微弱的信號。按照團(tuán)隊的計算，定向選擇僅占所有基因頻率變化的大約2%。

自然選擇究竟選擇了什么

不過，這是不容忽視的2%——它仍然對應(yīng)著大量DNA。研究人員在歐亞大陸西部人群的基因組中識別出479個受到強(qiáng)烈正向選擇或負(fù)向選擇的基因版本，也就是等位基因。

他們確定了其中一些等位基因是在何時、何地開始在歐亞大陸西部基因庫中擴(kuò)散，或被逐漸清除出去的。并且還計算了一個總體的選擇頻率，并檢測到了這一頻率的變化。結(jié)果顯示，在農(nóng)業(yè)出現(xiàn)之后，選擇加速了，這反映出隨著人類轉(zhuǎn)向農(nóng)業(yè)環(huán)境和生活方式時，不同性狀開始變得更有優(yōu)勢。

在這些被標(biāo)記為受到強(qiáng)烈選擇的單個DNA變異體中，超過60%被標(biāo)記為強(qiáng)選擇的個體DNA變異體（其中大多數(shù)是單核苷酸多態(tài)性，即SNP），都已經(jīng)被證實與當(dāng)代人類性狀有關(guān)，例如：

• 較淺的膚色，

• 紅發(fā)，

• 乳糜瀉和克羅恩病的患病風(fēng)險，

• 對HIV感染的免疫力以及對麻風(fēng)病的抵抗力，

• 更低的男性型脫發(fā)率，

• 更低的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和酒精依賴風(fēng)險，

• 紅細(xì)胞表面攜帶決定A、B、O血型并影響對細(xì)菌和病毒感染抵抗力的B 型蛋白版本。

在某些情況下，同一組的SNP會共同受到選擇，從而影響多基因性狀。有些變化提高了有利性狀的頻率，其中包括一些如今被解釋為：

• 與“健康壽命”相關(guān)性狀，如更快的步行速度，

• 行為和社會地位或認(rèn)知功能的指標(biāo)，如智力測試得分、家庭收入和受教育年限。

還有一些變化則降低了有害性狀的頻率，比如它們?nèi)缃癖唤忉尀椋?/p>

• 更低的雙相障礙和精神分裂癥風(fēng)險，

• 更低的體脂率、腰臀比和體重指數(shù)，

• 更低的吸煙易感性。

團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，還有一些SNP在幾千年間的頻率會先上升后下降，這表明環(huán)境壓力，以及什么樣的性狀會被證明是有利的，都是會發(fā)生變化的。

這些關(guān)聯(lián)有些看起來合乎邏輯，有些則顯得違反直覺。比如，在人類開始種植小麥之后，與麩質(zhì)不耐受相關(guān)的主要遺傳風(fēng)險因素反而顯著增加了。

需要謹(jǐn)慎解讀的結(jié)果

但研究人員指出，在解讀這類SNP關(guān)聯(lián)之前，有幾個關(guān)鍵問題必須先弄清楚。

• 第一：某個變異體今天與什么性狀相關(guān)，并不等于它當(dāng)初為什么會在歐亞大陸西部的基因庫中擴(kuò)散。

• 第二：某個等位基因、SNP或性狀在這一時期進(jìn)入或退出歐亞大陸西部，并不意味著這種事只發(fā)生在歐亞大陸西部。研究人員可以利用這套新的計算方法，在全球其他擁有足夠古代DNA序列的人群中尋找定向選擇，從而更清楚地區(qū)分：哪些是不同群體各自獨有的，哪些則是跨群體普遍存在的規(guī)律。

他們預(yù)計，未來的研究將顯示：盡管不同人群在數(shù)萬年間不斷分化并遷徙到世界各地，但某些共同的選擇壓力，仍然作用在一些相同的核心性狀上。

接下來還能發(fā)現(xiàn)什么

這項工作展示了古DNA研究在揭示人類遺傳適應(yīng)性以及進(jìn)化生物學(xué)的其他基本原理方面的強(qiáng)大力量。現(xiàn)在，研究團(tuán)隊已經(jīng)將數(shù)據(jù)和方法免費公開，以推動新的研究。

一個后續(xù)方向是繼續(xù)挖掘數(shù)據(jù)中其他可能存在的信號。研究人員表示，他們已經(jīng)識別出超過7600個遺傳位點，這些位點有超過一半的概率是真實的定向選擇實例，因此值得進(jìn)一步跟進(jìn)研究。

而最令人興奮的方向，是用這套新方法去研究其他人群，以及更早時期的數(shù)據(jù)。他們想要探究，究竟能在多大程度上，在東亞、東非，或者中美洲與安第斯中部的美洲原住民中看到類似的模式？

對科學(xué)家來說，開展分子層面的研究、以更好理解這些被選擇的等位基因會帶來哪些健康后果，也將至關(guān)重要。這些結(jié)果或許有助于發(fā)現(xiàn)與健康和疾病有關(guān)的新遺傳因素，從而提升評估疾病風(fēng)險、預(yù)防疾病和開發(fā)新藥的能力。

此外，科學(xué)家也可以利用這套新方法研究其他物種中的自然選擇。這些都是十分令人期待的可能性，因為它們或?qū)⒓由钗覀儗θ祟惗鄻有浴v史與健康的理解。

#參考來源：

https://hms.harvard.edu/news/massive-ancient-dna-study-reveals-natural-selection-has-accelerated-recent-human-evolution

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10358-1

#圖片來源：

封面圖&首圖：Iffany / Pixabay