長久以來，CAR-T療法在血液腫瘤中的“治愈”傳奇已廣為人知，但在占癌癥絕大多數(shù)的實體瘤領(lǐng)域，其應用卻一直面臨重重挑戰(zhàn)。令人振奮的是，近年來中國科研團隊快馬加鞭，在針對胃癌、胰腺癌、肝癌等高發(fā)消化道實體腫瘤的CAR-T研發(fā)上取得了舉世矚目的成就，多項研究成果登頂國際舞臺。

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本次直播，無癌家園榮幸邀請到北京大學腫瘤醫(yī)院的劉暢教授，為各位癌友們深度解讀中國CAR-T療法在實體瘤領(lǐng)域的前沿進展與臨床應用。

解密“活的藥物”：什么是CAR-T細胞療法？

直播伊始，劉暢教授首先為觀眾們科普了CAR-T細胞療法的基礎(chǔ)概念。

CAR-T，全稱是“嵌合抗原受體T細胞療法”。劉教授形象地解釋道：“我們可以把人體自身的T細胞比作維持治安的‘普通警察’。而CAR-T療法，就是通過基因工程技術(shù)，給這些T細胞安裝一個名為‘CAR’的‘導航定位系統(tǒng)’。”這個“導航系統(tǒng)”（即嵌合抗原受體）能夠特異性地識別腫瘤細胞表面的特定抗原（靶點），一旦鎖定目標，被改造后的T細胞就會化身為“特種戰(zhàn)斗兵”，精準、高效地對癌細胞發(fā)起攻擊并將其清除。

劉教授強調(diào)，CAR-T療法本質(zhì)上是 “活的藥物”。它的制備過程包括幾個關(guān)鍵步驟：

• 單采分離：從患者外周血中采集并分離出T淋巴細胞。
• 基因改造：在體外將編碼CAR的基因?qū)隩細胞，使其表達CAR分子，完成從“普通警察”到“特種兵”的升級。
• 擴增與質(zhì)檢：對改造后的CAR-T細胞進行大量擴增，并進行嚴格的質(zhì)量檢測，確保這支“戰(zhàn)斗部隊”的活力和純度。
• 回輸治療：將質(zhì)檢合格的CAR-T細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，開啟對腫瘤的精準“戰(zhàn)斗”。

挑戰(zhàn)與希望并存：CAR-T為何在實體瘤中“命途多舛”？

盡管CAR-T療法在白血病、淋巴瘤等血液腫瘤中取得了革命性的成功，但在實體瘤領(lǐng)域的道路卻并非一帆風順。劉教授指出，實體瘤CAR-T療法面臨著幾大獨特的“攔路虎”：

特異性靶點難尋：與血液腫瘤不同，實體瘤細胞表面缺乏像CD19那樣理想、唯一的特異性靶點。很多靶點在部分正常組織上也有低表達，這可能導致CAR-T細胞在攻擊腫瘤時“誤傷友軍”，即引發(fā)“中靶脫瘤毒性”。

腫瘤微環(huán)境的“銅墻鐵壁”：實體瘤周圍會形成一個免疫抑制性的微環(huán)境，像是腫瘤的“保護罩”。CAR-T細胞即便到達戰(zhàn)場，其戰(zhàn)斗力也會被這個微環(huán)境大大削弱。

T細胞的“征途與浩劫”：從靜脈回輸?shù)腃AR-T細胞需要經(jīng)歷長途跋涉才能抵達并浸潤到實體瘤內(nèi)部，這個過程存在歸巢障礙。即便到達并起效，T細胞也可能因持續(xù)戰(zhàn)斗而陷入功能耗竭狀態(tài)，導致療效難以持久。

中國力量領(lǐng)跑：消化道腫瘤CAR-T臨床研究碩果累累

面對挑戰(zhàn)，中國科學家并未止步。劉暢教授重點分享了我國在消化道腫瘤CAR-T治療領(lǐng)域取得的一系列突破性臨床進展。

01

明星靶點Claudin 18.2：胃癌、胰腺癌治療的“破局者”

Claudin 18.2是近年來最炙手可熱的實體瘤靶點之一。劉教授介紹，該靶點是一種緊密連接蛋白，在高達60% 以上的胃癌、胰腺癌等腫瘤中高表達，尤其在預后極差的腹膜轉(zhuǎn)移患者中表達富集。而其正常表達主要局限于胃黏膜，因此引發(fā)的“中靶脫瘤毒性”相對可控。

（1）CT041 CAR-T的一期臨床研究：初見鋒芒

由我國科研團隊主導的CT041（靶向Claudin 18.2的CAR-T產(chǎn)品）一期臨床研究（CT041-CG4006）結(jié)果令人鼓舞。

安全性：未觀察到劑量限制性毒性，3級以上不良事件多與清淋化療相關(guān)且可恢復。備受關(guān)注的細胞因子釋放綜合征（CRS）均為1-2級，發(fā)生率96.9%。胃黏膜損傷發(fā)生率僅8.2%，且多為輕中度。

有效性：在98例可評估患者中，總體客觀緩解率（ORR）達到38.8%。尤其值得注意的是，在胃癌患者亞組中，ORR高達54.9%，疾病控制率（DCR）達到了驚人的96.1%。

劉教授分享了兩個令人印象深刻的案例：一位多發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，在接受治療后腹膜后淋巴結(jié)顯著縮小，療效持續(xù)超過32周；另一位胰腺癌肺轉(zhuǎn)移的患者，治療后肺部多發(fā)病灶出現(xiàn)了明顯的緩解。

截圖源自直播PPT

（2）CT041的二期隨機對照研究：實力驗證

基于一期的優(yōu)異數(shù)據(jù)，CT041隨即開展了針對晚期胃癌三線治療的全球首個實體瘤CAR-T隨機對照二期臨床研究。研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)標準化療相比，CT041治療組的中位無進展生存期（PFS）從1.77個月延長至3.25個月，疾病進展風險降低了63%；中位總生存期（OS）從5.49個月延長至7.92個月，死亡風險降低了31%。

劉教授特別強調(diào)：“這項研究證實了CAR-T療法在實體瘤中不僅能帶來短期緩解，更能轉(zhuǎn)化為有臨床意義的生存獲益。這標志著CT041有望成為Claudin 18.2陽性晚期胃癌患者新的三線標準治療方案。”

02

GUCY2C靶點CAR-T：為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來轉(zhuǎn)機

GUCY2C（鳥苷酸環(huán)化酶C，GCC）是另一個在結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤中高表達的重要靶點。與Claudin 18.2主要引起胃部反應不同，GCC CAR-T的主要中靶毒性表現(xiàn)為腹瀉。

劉教授介紹了IM96這款靶向GCC的CAR-T產(chǎn)品的一期研究初步數(shù)據(jù)。在入組的20例患者中：

• 總體ORR為26.3%。
• 在高劑量組中，ORR提升至38.5%。
• 在GCC高表達人群中，ORR達到了50%。
• 值得一提的是，在通常治療棘手的肝轉(zhuǎn)移患者亞組中，ORR也達到了33.3%。

一個典型的案例是一位60歲的多線治療失敗的結(jié)腸癌患者，伴有肺部和肝部多發(fā)轉(zhuǎn)移。在接受GCC CAR-T治療后，其肺部轉(zhuǎn)移灶完全消失，肝臟轉(zhuǎn)移灶也顯著縮小，疾病控制時間超過一年。

截圖源自直播PPT

劉教授認為，這對于GCC高表達的結(jié)直腸癌患者，尤其是肝轉(zhuǎn)移患者，無疑是一個重大的利好消息。

03

GPC3靶點CAR-T：肝癌與特殊類型胃癌的新克星

GPC3是一個在肝細胞癌中特異性高表達的理想靶點。劉教授分享了我國學者在第四代GPC3 CAR-T治療肝癌的探索中取得的良好療效。更值得關(guān)注的是，他們在一種侵襲性強、預后極差的特殊胃癌類型——胃肝樣腺癌中，也發(fā)現(xiàn)了GPC3的高表達。

劉教授展示了一例39歲、多線治療失敗的胃肝樣腺癌女性患者，在接受GPC3 CAR-T治療后，其膀胱轉(zhuǎn)移灶獲得了明確的PR（部分緩解），為這類難治性腫瘤開辟了新的治療路徑。

截圖源自直播PPT

目前無癌家園免疫臨床試驗急招胃癌、肝癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、腸癌、復發(fā)腦膠質(zhì)瘤等癌種！

除了上述提到的血液腫瘤外，實體瘤癌友在經(jīng)濟條件允許的情況下可以嘗試CAR-T項目進行治療。

具體流程可將病理報告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等提交至無癌家園醫(yī)學部400-626-9916進行初步評估！

科學管理，安全護航：全面認識CAR-T的不良反應

劉教授在分享喜人成果的同時，也鄭重提醒廣大病友，必須對CAR-T療法的不良反應有充分、科學的認識。

01

共性不良反應：CRS與神經(jīng)系統(tǒng)毒性

細胞因子釋放綜合征（CRS）：這是CAR-T細胞在體內(nèi)被激活、大量增殖并釋放細胞因子時引起的全身性炎癥反應，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、呼吸困難等。目前國際上有成熟的分級標準和處理指南，臨床上多可通過白介素-6受體拮抗劑（如托珠單抗）和激素等有效控制。

免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）：表現(xiàn)為頭痛、意識模糊、語言障礙等。通過ICE評分量表可進行早期評估和干預。

劉教授指出，CAR-T不良反應的“窗口期”主要集中在回輸后的28天內(nèi)，這與傳統(tǒng)化療需反復給藥、毒性累積的模式截然不同。因此，患者需要在回輸后的第一個月內(nèi)住院密切觀察。

02

實體瘤獨特挑戰(zhàn)：中靶脫瘤毒性及腫瘤負荷相關(guān)反應

中靶脫瘤毒性：這是實體瘤CAR-T最需警惕的風險。例如Claudin 18.2 CAR-T可能引起胃黏膜損傷（糜爛、潰瘍），GCC CAR-T可能導致腹瀉。劉教授強調(diào)，通過審慎選擇靶點和全程監(jiān)測，這些毒性大多可控。

腫瘤負荷相關(guān)反應：對于肺轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移負荷較大的患者，CAR-T細胞浸潤腫瘤灶時可能引發(fā)局部劇烈炎癥反應，如肺部滲出導致呼吸困難，或腹膜滲出導致大量腹水。因此，篩選合適時機和腫瘤負荷的患者至關(guān)重要。劉教授建議，對于肺轉(zhuǎn)移負荷過重的患者，需慎重評估CAR-T治療的獲益與風險。

展望未來：實體瘤CAR-T臨床研究新動向

在講座的最后，劉暢教授透露了目前正在開展的一些最新臨床研究方向，為廣大病友提供了更多選擇：

Claudin 18.2 CAR-T的更多探索：包括用于胃癌術(shù)后輔助治療，以及在一線治療后序貫維持治療的研究。

Claudin 18.2陰性患者的福音：對于Claudin 18.2表達陰性的胃癌患者，GCC靶點CAR-T已新增胃癌隊列，正在招募中。

泛瘤種新靶點EPCAM CAR-T：針對晚期上皮來源的泛瘤種（包括胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌等）的臨床研究也已啟動。

結(jié)語

劉教授深入淺出的講解，為我們描繪了一幅中國CAR-T療法在實體瘤領(lǐng)域奮勇爭先、不斷突圍的壯闊圖景。從Claudin 18.2到GCC、GPC3，一個個曾經(jīng)難以攻克的堡壘正被逐一瓦解。雖然挑戰(zhàn)依然存在，但中國科研人員取得的突破性進展，無疑為無數(shù)實體瘤患者點亮了新的希望之光。

本文為無癌家園原創(chuàng)