MD安德森癌癥中心的真實世界數據洞察：T-DXd治療后HER2表達丟失現象

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針對T-DXd治療后的轉移性乳腺癌患者，在考慮后續HER2靶向治療前，臨床或需對HER2狀態進行重新評估。

在乳腺癌的精準治療版圖中，人表皮生長因子受體2（HER2）不僅是腫瘤侵襲性的生物標志物，更是抗腫瘤藥物研發的核心靶點。過去二十年間，從曲妥珠單抗的問世到雙靶聯合治療，再到酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的迭代，HER2陽性乳腺癌患者的生存期得到了顯著延長。近年來，新型抗體偶聯藥物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd）憑借其獨特的旁觀者效應和高藥物抗體比，在HER2陽性晚期乳腺癌中確立了卓越療效，豐富了臨床治療手段[1]。隨著T-DXd在臨床中應用的日益廣泛，接受該藥物治療后，患者腫瘤組織中HER2受體狀態是否會發生改變，特別是表達丟失或降低，及其對后續治療選擇的潛在臨床影響，逐漸成為了臨床關注焦點。深入了解治療后HER2狀態的變化，對于指導臨床醫生選擇仍依賴HER2高表達的靶向藥物至關重要。一項發表于Clinical Cancer Research的回顧性研究，深入探討了HER2表達在T-DXd治療前后的動態變化及其與轉移性乳腺癌患者預后的關系，為臨床提供了一種基于動態病理評估的監測策略[2]。本文特對該研究的核心內容進行提煉與解讀，以饗讀者。

研究方法

本研究回顧性分析了2017年至2024年間在MD安德森癌癥中心接受T-DXd治療的41例轉移性乳腺癌患者。入組核心標準為患者需具有配對的治療前及治療后（或治療末期）組織活檢樣本，并進行規范化的HER2免疫組化（IHC）檢測。為確保數據的準確性，本研究排除了因首周期毒性停藥、聯合用藥或多段治療的患者。研究將“HER2丟失”嚴格定義為基線HER2陽性（IHC 1+、2+或3+）轉變為治療后的IHC 0；將“HER2評分降低”定義為IHC評分的任何數值下降（如3+降至2+等）。統計學分析聚焦于HER2動態變化的頻率、預測因子（如既往CDK4/6抑制劑使用史）及其對無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的影響。

研究結果

本研究共納入41例接受T-DXd治療的女性轉移性乳腺癌患者患者，中位年齡為58歲，中位T-DXd治療持續時間為197天。在最終納入分析的34例基線有HER2表達的患者中，最常見的是IHC 2+（14例，41.2%）和IHC 1+（11例，32.4%），IHC 3+的患者有9例（26.5%）。T-DXd治療后，HER2狀態發生了顯著的負向偏移。數據顯示，在34例患者中，有11例（32.4%）在治療后出現了HER2完全丟失（即IHC評分轉為0）。除完全丟失外，另有10例（29.4%）患者雖然未轉陰，但其HER2 IHC評分較基線出現了下降。綜合統計，高達61.8%（21/34）的患者在T-DXd治療后經歷了HER2表達水平的下調或丟失。

圖1：一例轉移性乳腺癌患者HER2丟失的免疫組化表現。（a）原發腫瘤顯示HER2 IHC 3+；（b）T-DXd治療前的轉移灶活檢顯示HER2 IHC 3+；（c）T-DXd治療后的轉移灶活檢顯示HER2完全丟失（IHC 0）。

為探究影響HER2丟失的潛在機制，研究進一步分析了患者的既往治療史。結果發現，既往接受過CDK4/6抑制劑治療與T-DXd后的HER2丟失存在顯著統計學關聯。在既往使用CDK4/6抑制劑的患者中，HER2丟失率高達50%（8/16），顯著高于未接觸該類藥物患者的16.7%（P=0.038）。特別是對于基線HER2 1+或2+/FISH陰性的患者，這一相關性尤為突出。此外，無論是活檢取自同一器官（18例，52.9%）還是不同器官（16例，47.1%），HER2丟失率或降低率均無顯著差異（P=0.545和P=0.533）。

為更直觀地呈現這一動態變化，研究者采用桑基圖（Sankey Diagram）清晰描繪了HER2狀態的流轉路徑，直觀呈現了從高表達向低表達/陰性方向移動的整體趨勢（圖2）。盡管表型發生了劇烈改變，但生存分析顯示，HER2丟失與否并未顯著影響患者的預后。發生HER2丟失組與未丟失組的中位PFS均為8個月（P=0.149）；中位OS分別為29個月和22個月（P=0.233）。同樣，HER2評分降低的患者與無降低的患者在PFS和OS方面也未顯示出顯著差異（PFS:P =0.703；OS: P =0.554）。

圖2：T-DXd治療前后HER2狀態的變化分析

總結

本項來自MD安德森癌癥中心的研究提供了關于T-DXd治療后HER2狀態動態演變的重要真實世界證據。研究證實，HER2表達的丟失和下調是T-DXd治療后的常見現象，約三分之一的患者完全喪失HER2表達，且既往CDK4/6抑制劑暴露史可能增加這一風險。這些結果提示，在疾病進展后若仍沿用既往病理結果，可能無法準確反映當前腫瘤生物學特征。臨床實踐中應重視再次活檢，以重新評估HER2狀態。對于轉為HER2 0的患者，應慎重考慮使用依賴HER2高表達的靶向藥物，從而優化后續治療策略。未來的研究需進一步闡明HER2完全丟失（IHC 0）與超低表達（HER2-ultralow）在T-DXd耐藥后的生物學意義，為探索最佳的后線治療提供依據。

參考文獻：

[1]Meric-Bernstam F, et al. Advances in HER2-Targeted Therapy: Novel Agents and Opportunities Beyond Breast and Gastric Cancer. Clin Cancer Res. 2019 Apr 1;25(7):2033-2041.

[2]Gouda MA, et al. Meric-Bernstam F. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Loss following Treatment with Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Apr 1;31(7):1268-1274.

來源：醫學界腫瘤頻道

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