浙江
腫瘤微環境中CD8+ T細胞的功能耗竭是免疫治療療效受限的核心障礙。盡管免疫檢查點阻斷療法在部分腫瘤中取得突破，但原發性和獲得性耐藥仍普遍存在。目前研究多聚焦于T細胞的抑制性受體信號，但對于代謝微環境如何直接觸發T細胞死亡、導致其瘤內豐度下降的機制認知尚不充分。深入解析腫瘤微環境中CD8+ T細胞獨特的死亡調控通路，對于開發逆轉免疫耐受的新型聯合治療策略具有重要意義。
近日，中山大學腫瘤防治中心李疆教授團隊在《Nature Communications》上發表了題為《STING synergizes with TOX suppressing HO-1 expression to trigger ferroptosis in tumor-infiltrating CD8+ T cell and immunotherapy resistance》的研究論文。該研究揭示了腫瘤微環境中的乳酸通過激活STING-TOX信號軸、抑制HO-1表達，誘導CD8+ T細胞發生線粒體依賴性鐵死亡，最終導致免疫治療耐受的核心機制。
研究人員首先構建了CD8+ T細胞特異性敲除STING或TOX的小鼠模型，發現這些缺陷型T細胞在多種腫瘤模型中展現出顯著增強的抗腫瘤活性。這些細胞在瘤內表現出更高的浸潤頻率、更強的IFN-γ和顆粒酶B產生能力，并富集TCF-1+Ly108+CD69+前體耗竭樣及CXCR5+干細胞樣亞群，提示其功能狀態得到了有效維持。
轉錄組測序分析顯示，與野生型相比，STING或TOX缺陷的瘤內CD8+ T細胞中多個鐵死亡驅動基因顯著下調，而鐵死亡抑制基因如Hmox1和Slc7a11則明顯上調。進一步的流式及免疫熒光驗證表明，這些細胞內的鐵離子累積和脂質過氧化水平顯著降低，同時伴隨GPX4和HO-1蛋白表達升高，表明其對鐵死亡具有更強的抵抗能力。
機制層面，研究發現STING與TOX在CD8+ T細胞內形成正向轉錄調控環路，共同抑制HO-1的表達。HO-1的缺失導致細胞內亞鐵離子過度累積，誘導線粒體活性氧爆發及線粒體脂質過氧化，最終觸發線粒體依賴性鐵死亡。在線粒體功能層面，STING或TOX缺陷的T細胞則保留了更高的線粒體質量、ATP合成能力及線粒體DNA拷貝數。
進一步探索微環境因素，研究證實腫瘤細胞大量分泌的乳酸是激活上述信號軸的關鍵上游信號。乳酸通過MCT1進入CD8+ T細胞后，上調STING磷酸化及TOX表達，同時抑制HO-1，導致線粒體損傷和鐵死亡發生。使用MCT1抑制劑AZD3965可有效阻斷這一過程，并顯著抑制小鼠腫瘤生長，提升瘤內功能性CD8+ T細胞比例。
在治療應用層面，研究者將STING或TOX缺陷的CD8+ T細胞與低劑量PD-1/TIM-3抗體、化療藥物順鉑或STING激動劑ADU-S100聯合使用，在多種小鼠模型中均觀察到協同增效的腫瘤抑制作用，療效顯著優于單一療法，提示靶向T細胞內在STING/TOX信號有望成為增強ACT及聯合治療敏感性的新策略。
臨床樣本分析顯示，宮頸癌患者腫瘤浸潤淋巴細胞中TOX表達升高或HO-1表達降低均與不良預后顯著相關。單細胞測序及免疫組化結果進一步證實，瘤內CD8+ T細胞中TOX與STING轉錄水平呈正相關，且其在T細胞中的表達模式與患者無病生存期及總生存期密切相關。
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