Nature Genetics | 176萬余人跨種族GWAS：西湖大學楊劍團隊發現932個近視相關基因位點，構建高精度風險評分

屈光不正（包括近視、遠視和散光）是全球最常見的眼部疾病，影響著超過半數人口，是導致視力障礙甚至失明的主要原因之一。其中，高度近視尤其危險，可引發白內障、視網膜脫離等不可逆的眼底病變。預計到2050年，全球將有10%的人口患有高度近視。盡管屈光不正具有高度遺傳性，但以往的遺傳研究大多集中于歐洲人群，對其他人群的覆蓋嚴重不足，限制了相關基因發現的普適性和多基因風險評分在不同種族中的應用效果。

2026年4月20日，國際頂級期刊《自然·遺傳學》（Nature Genetics）在線發表了一項題為“Multi-ancestry genome-wide association analyses of refractive error augment genetic discovery and polygenic prediction”的重磅研究。該研究由西湖大學楊劍教授、西澳大學Jian Zeng教授、日本理化學研究所（RIKEN）Chikashi Terao教授、23Mofang公司Kun Zhou博士以及WeGene公司Gang Chen博士領導的國際團隊聯合完成。研究團隊整合了來自歐洲（約149.5萬人）、東亞（約12.1萬人）和非洲（約14.5萬人）三大祖先群體的遺傳數據，總樣本量超過176萬人，是目前規模最大的屈光不正跨種族全基因組關聯分析。

研究團隊首先分別對歐洲、東亞和非洲人群進行了分層GWAS薈萃分析，隨后開展了跨種族薈萃分析。結果共鑒定出932個與屈光不正顯著相關的獨立遺傳變異，其中241個為此前從未報道過的新關聯位點。研究還發現了4個東亞人群特異性和1個非洲人群特異性關聯位點。例如，歐洲人群中最顯著的風險位點位于LAMA2基因區域，該變異在東亞人群中幾乎不存在；而東亞人群特異性的PDE4B基因位點，其風險等位基因頻率顯著高于歐洲人群。

在功能解析方面，研究團隊綜合運用了十種基因優先排序方法，包括基于基因的關聯分析、表達數量性狀位點共定位以及全轉錄組關聯分析等。結果成功鎖定了23個參與眼球發育的關鍵基因，如SIX3、BMP4和FBN1等。這些基因的突變已知可導致先天性眼部畸形或軸性高度近視。此外，通過精細定位分析，研究確定了16個高置信度的潛在因果變異，其中rs634990（位于GJD2基因座）和rs429358（位于APOE基因座）在所有六種精細定位策略中均得到最強支持，為后續的功能實驗提供了明確靶點。

該研究最引人注目的成果之一是構建了高性能的多基因風險評分。通過納入功能注釋信息并采用先進的SBayesRC算法，該評分在歐洲人群的十折交叉驗證中可解釋屈光不正表型變異的21.4%，相當于捕獲了54.2%的SNP遺傳度。在預測高度近視（等效球鏡度≤-6.00D）時，該評分的ROC曲線下面積達到0.806。更令人振奮的是，當將多基因風險評分與近視發病年齡（即開始戴鏡年齡）相結合時，預測高度近視的AUC可進一步提升至0.920，顯著優于單一指標。生存分析顯示，遺傳風險最高的1%人群其近視發病年齡中位數僅為15歲，而風險最低的1%人群則為42歲，兩組近視風險相差28倍。此外，該評分在跨種族預測中同樣表現優異，通過跨種族模型優化后，在東亞和非洲人群中的預測精度較現有評分分別提高了115.6%和55.6%。

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