心血管疾病（CVD）長期位居全球發(fā)病率與死亡原因的首位，而老年人群正是承擔(dān)這一疾病負(fù)擔(dān)的核心群體。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療急性心血管事件方面取得了顯著進(jìn)展，但殘余心血管風(fēng)險依然居高不下。傳統(tǒng)的危險因素管理模式，已經(jīng)難以完整解釋老年個體持續(xù)累積的結(jié)構(gòu)損傷、功能衰退與多器官并發(fā)癥。如今，心血管衰老已不再被視作單純的時間累積結(jié)果，而被科學(xué)界明確理解為一種可被識別、分層甚至干預(yù)的病理過程。

基于這一學(xué)術(shù)背景，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波/錢菊英教授團(tuán)隊發(fā)表了題為“Cardiovascular ageing: hallmarks, signaling pathways, diseases and therapeutic targets”的重磅綜述文章。該文章全面整合了心血管衰老的病因網(wǎng)絡(luò)、病理生理基礎(chǔ)、多層級衰老標(biāo)志物、疾病關(guān)聯(lián)以及臨床可轉(zhuǎn)化的靶向干預(yù)路徑，為心血管衰老領(lǐng)域的未來研究與臨床轉(zhuǎn)化提供了宏大的系統(tǒng)框架。

心血管衰老研究關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)時間軸，圖中按時間順序梳理了心血管衰老領(lǐng)域的重要里程碑

打破線性認(rèn)知：構(gòu)建心血管衰老的多維病因網(wǎng)絡(luò)

心血管衰老并不是單線條推進(jìn)的自然結(jié)果，而是由多因素長期疊加下形成的系統(tǒng)性生物學(xué)失衡。文章創(chuàng)新性地將心血管衰老的病因和危險因素概括為五大類別：

• 生活方式與行為因素：吸煙、久坐不動、熱量攝入過多、心理壓力以及超重等不良習(xí)慣，會顯著加速心血管功能衰退。

• 代謝紊亂與生理失調(diào)：高血壓、糖尿病、血脂異常等風(fēng)險因素共同加速心血管的衰老軌跡。

• 環(huán)境暴露與理化因素：城市化帶來的空氣污染、重金屬慢性暴露、慢性低劑量輻射以及部分藥物（如化療藥物多柔比星）均是加速血管衰老的重要推手。

• 遺傳與表觀遺傳學(xué)：基因變異、DNA甲基化改變、非編碼RNA等，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)基因表達(dá)和衰老速度中發(fā)揮決定性作用。

• 宿主生物學(xué)與社會人口學(xué)因素：腸道微生物群落及其代謝物的改變、慢性病毒感染（如HIV、SARS-CoV-2）、早產(chǎn)、性別二態(tài)性及種族差異，均深刻影響個體的血管衰老進(jìn)程。

這些因素之間存在高度復(fù)雜的相互作用，能夠產(chǎn)生累積甚至乘性的放大效應(yīng)，共同驅(qū)動心血管系統(tǒng)的老化。

心血管衰老的病因與危險因素

從穩(wěn)態(tài)失衡到器官失代償：心臟與血管的病理重塑

在明確上游驅(qū)動網(wǎng)絡(luò)后，研究詳細(xì)梳理了心臟和血管在衰老過程中同步發(fā)生的結(jié)構(gòu)與功能重塑。

• 衰老的心臟：會經(jīng)歷心肌纖維化、心臟淀粉樣變、左心房擴(kuò)張和左心室肥厚等結(jié)構(gòu)改變。這些變化最終導(dǎo)致左心室舒張功能下降和射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低，削弱心臟應(yīng)對疾病或損傷的儲備能力，增加房顫等疾病的發(fā)病率。

• 衰老的血管：表現(xiàn)為管腔擴(kuò)張、內(nèi)中膜增厚、慢性炎癥、血管鈣化、動脈僵硬及彈性下降。衰老的內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和平滑肌細(xì)胞（VSMCs）發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，打破了血管舒縮因子的平衡，加劇了血管穩(wěn)態(tài)的破壞。

核心突破：心血管衰老標(biāo)志物的“三層級”重構(gòu)

該綜述最突出的理論貢獻(xiàn)在于，首次將心血管衰老的12個核心標(biāo)志物（Hallmarks）重構(gòu)為一個相互聯(lián)動的三維框架：

• 分子層面：包括基因組不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激、以及慢性炎癥（Inflammation）。

• 細(xì)胞層面：涵蓋細(xì)胞功能障礙（如自噬受損）、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭，以及代謝模式的改變。

• 系統(tǒng)層面：延伸至關(guān)鍵信號通路的失調(diào)，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、β-腎上腺素能信號、生長信號（如GH/IGF-1），以及機械應(yīng)力信號（Mechanosignaling）。

團(tuán)隊強調(diào)，這些標(biāo)志物并非孤立存在，而是從分子到系統(tǒng)逐級聯(lián)動、相互放大。例如，衰老細(xì)胞分泌的SASP（衰老相關(guān)分泌表型）會引發(fā)慢性炎癥，而炎癥又能進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激和細(xì)胞功能障礙。

心血管衰老中的變化

跨越心血管：衰老作為多系統(tǒng)疾病的上游“導(dǎo)火索”

心血管衰老不僅是心血管疾病的背景板，更是心力衰竭、動脈粥樣硬化等臨床表型的上游驅(qū)動因素，甚至波及其他器官系統(tǒng)。

• 心血管疾病的驅(qū)動力：蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失在心力衰竭的發(fā)展中起著核心作用。而在動脈粥樣硬化中，衰老內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的積累會分泌大量促炎因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和病變進(jìn)展。

• 神經(jīng)退行性疾病的幫兇：心血管衰老造成的血腦屏障（BBB）破壞、腦血管動力學(xué)受損以及腦膜淋巴引流障礙，會嚴(yán)重阻礙大腦廢物的清除，從而加劇阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險。

• 與代謝疾病的惡性循環(huán)：高血糖等代謝失調(diào)會激活特定通路（如ASK1）加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老，而血管衰老和內(nèi)皮損傷又反過來惡化全身代謝微環(huán)境，形成難以打破的病理循環(huán)。

心血管衰老的標(biāo)志

撥回時鐘：六大“年輕化”靶向干預(yù)策略

文章不僅闡明了機制，更試圖將心血管衰老推進(jìn)到可臨床轉(zhuǎn)化的治療層面，提出了六大具體的年輕化管理策略（Cardiovascular Rejuvenation）：

• 靶向衰老細(xì)胞（Senotherapy）：利用抗衰老藥物（Senolytics）選擇性清除衰老細(xì)胞，或使用Senomorphics抑制衰老相關(guān)分泌表型（SASP），是目前延緩年齡相關(guān)心血管衰退最具潛力的方向。

• 調(diào)節(jié)能量傳感器通路：通過靶向mTOR抑制劑、SIRT1激活劑（如白藜蘆醇）以及AMPK激活劑（如二甲雙胍）等，恢復(fù)細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)與抗逆境能力。

• 干預(yù)中心炎癥通路：針對TNF-α、IL-1β等關(guān)鍵炎癥因子進(jìn)行精準(zhǔn)阻斷，以平息驅(qū)動血管損傷的“炎癥衰老”。

• 調(diào)控神經(jīng)心臟動力學(xué)（Neurocardiology）：通過改善睡眠剝奪、進(jìn)行心理-心臟聯(lián)合治療干預(yù)抑郁等精神壓力，阻斷異常神經(jīng)及內(nèi)分泌軸對心血管造成的長期磨損。

• 實施健康生活方式：戒煙、堅持地中海飲食或熱量限制、以及規(guī)律的運動鍛煉，仍是逆轉(zhuǎn)或延緩心臟結(jié)構(gòu)衰退的基礎(chǔ)“處方”。

• 評估與預(yù)防衰老程度：利用多組學(xué)生物標(biāo)志物及“表觀遺傳時鐘（Epigenetic clocks）”技術(shù)預(yù)測生物學(xué)年齡，篩選高危人群并評估抗衰老干預(yù)的臨床獲益。

此外，團(tuán)隊還系統(tǒng)梳理了目前FDA已批準(zhǔn)的具備抗心血管衰老潛力的藥物（如SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑等）及正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗，為未來的藥物研發(fā)和老藥新用指明了方向。

未來，對于老齡化社會中的心血管醫(yī)學(xué)而言，從單一的指標(biāo)控制走向?qū)φw衰老網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性管理，不僅是新的研究高地，更是重新定義預(yù)防醫(yī)學(xué)、實現(xiàn)精準(zhǔn)治療與延長人類健康壽命的關(guān)鍵入口。