Cell子刊：誘導腫瘤細胞鐵死亡，增強癌癥免疫治療

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由代謝功能障礙驅動的鐵依賴性程序性細胞死亡形式，會導致脂質過氧化物積累和氧化損傷。近期的研究表明，鐵死亡是一種免疫原性細胞死亡模式，與腫瘤免疫存在關聯，但基于鐵死亡的癌癥治療的原理及轉化潛力，仍有待闡明。

近日，復旦大學附屬中山醫院Zhu Jimin、復旦大學藥學院孫濤、中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所胡士斌作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Ferroptotic tumor cells reprogram tumor-associated macrophage antigen presentation to enhance the efficacy of immune checkpoint blockade 的研究論文。

該研究表明，鐵死亡的腫瘤細胞通過重編程腫瘤相關巨噬細胞的抗原呈遞，以增強免疫檢查點阻斷（ICB）的療效。

在過去的十年中，免疫檢查點阻斷（ICB）徹底改變了癌癥治療。然而，大多數實體瘤（例如結直腸癌、肝細胞癌）的應答率仍然有限。缺乏 T 細胞浸潤、抗原呈遞缺陷以及免疫抑制信號導致免疫治療應答不佳。

近期的研究強調了抗原呈遞在抗腫瘤免疫中的不可或缺作用，因為它能啟動針對癌癥的適應性免疫反應。主要組織相容性復合體（MHC）的表達，作為抗原呈遞的關鍵介質，與腫瘤對免疫檢查點治療的良好響應相關。增強 MHC 表達以提高抗原呈遞有望改善免疫治療效果。然而，針對抗原呈遞的臨床可轉化方法，仍難以捉摸。

在這項最新研究中，研究團隊發現，誘導腫瘤細胞發生鐵死亡，可通過增強腫瘤浸潤巨噬細胞中主要組織相容性復合體 II 類（MHC-II）依賴性抗原呈遞，從而提升抗腫瘤免疫應答。

多組學分析顯示，鐵死亡腫瘤細胞釋放的全反式維甲酸通過轉錄因子維甲酸受體-α 直接靶向 CD38，并激活轉錄因子 EB（TFEB），進而通過誘導自噬來調控巨噬細胞的 MHC-II 表達。

臨床數據分析表明，鐵死亡特征與改善的免疫治療反應相關。研究團隊進一步開發了一種無藥物納米氧化還原杠桿（DFNRL），該裝置通過接受電子選擇性靶向并破壞缺氧腫瘤區域的谷胱甘肽代謝，從而增強鐵死亡介導的免疫刺激作用。這形成了正反饋循環：活化的巨噬細胞進一步促進免疫驅動的腫瘤細胞鐵死亡，在多個臨床前模型中，可與抗 PD-1 治療產生協同效應。

該研究的核心發現：

• 鐵死亡通過激活巨噬細胞抗原呈遞來觸發抗腫瘤免疫反應；

• 鐵死亡的腫瘤細胞來源的全反式維甲酸可提高巨噬細胞上 MHC-II 的表達；

• RARα-CD38-TFEB 信號軸誘導自噬以控制 MHC-II 表達；

• 腫瘤選擇性 DFNRL 增強鐵死亡并協同抗 PD-1 療法。

總的來說，該研究不僅揭示了鐵死亡在腫瘤免疫中未曾被發現的作用機制，更為提升免疫治療效果提供了具有臨床轉化潛力的新策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00191-6