Cancer Cell：T細胞通過釋放細胞外囊泡DNA，增強抗原呈遞和抗腫瘤免疫

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在過去十年中，免疫療法徹底改變了癌癥治療，顯著提高了患者的生存率。有效的抗腫瘤免疫依賴于細胞毒性 CD8+ T 細胞對主要組織相容性復合體（MHC）依賴性腫瘤抗原的識別以及其細胞殺傷功能的激活。成功的抗原呈遞首先涉及抗原呈遞細胞（APC），例如樹突狀細胞（DC）對腫瘤抗原的攝取，隨后是 CD8+ T 細胞的啟動以及對 MHC-I 結合抗原的識別。

腫瘤常常通過破壞抗原加工和呈遞（APP）以及表達抑制信號（例如 PD-L1）來逃避免疫監視，從而抑制腫瘤特異性 T 細胞。雖然免疫檢查點抑制劑（ICI）可以恢復 T 細胞活性，但腫瘤往往會下調或失去 MHC 表達，破壞參與抗原蛋白水解、遞送和加載到 MHC 分子上的關鍵基因，并分泌抑制免疫的因子，從而損害 DC 的交叉呈遞。因此，APP 機制的破壞是大多數癌癥類型免疫原性差和對免疫治療反應率低的關鍵驅動因素。

迄今為止，干擾素（IFN），尤其是 IFN-γ 信號傳導是已知唯一能上調免疫細胞中 APP 通路的機制，但其在腫瘤微環境中的復雜且相互矛盾的作用限制了其在癌癥治療中的效果。因此，找到替代機制來增強腫瘤抗原呈遞可能會帶來更有效 的抗 腫瘤免疫反應。

2026 年 4 月 30 日，威爾康奈爾醫學院David Lyden、Irina R.Matei、Zhang Haiying作為共同通訊作者，Hu Mengying、Liu Di-Ao作為共同第一作者，在Cancer Cell期刊發表了題為：Activated T cell extracellular vesicle DNA transfer enhances antigen presentation and anti-tumor immunity 的研究論文。

該研究表明，活化的 T 細胞來源的細胞外囊泡（ATEV） 通過向細胞核內轉移 DNA，增強抗原加工和呈遞（APP）和抗腫瘤免疫，因此，ATEV 可作為一種無細胞免疫療法，用于克服腫瘤的免疫逃逸。

細胞外囊泡（EV）是所有活細胞自然釋放的納米顆粒，其中包含著蛋白質、脂質和遺傳物質，有助于細胞間通訊。EV 內部和表面均攜帶有基因組 DNA（gDNA）和線粒體 DNA（mtDNA），但這些細胞外囊泡 DNA（EVDNA）的功能仍鮮為人知。

該團隊近期的研究強調了免疫發育通路和基因在調控各種腫瘤細胞類型中 EVDNA 包裝過程中的關鍵作用，并展示了腫瘤來源的 EVDNA 如何啟動肝臟中庫普弗細胞（Kupffer cell）介導的抗腫瘤免疫以防止轉移性進展。這引發了這樣一種可能性，即來自免疫細胞（例如 T 細胞）的 EVDNA 也可能具有免疫相關功能。

在這項最新研究中，研究團隊發現了一種新機制——活化的T細胞來源的細胞外囊泡（Activated T cell-derived Extracellular Vesicle，ATEV）驅動一個正向反饋循環，從而在正常生理狀態和癌癥中增強抗原呈遞和免疫應答。ATEV 誘導的免疫原性依賴于細胞外囊泡雙鏈 DNA（EVDNA），其含量顯著豐富，且主要由富含免疫相關基因的基因組 DNA構 成，包括編碼 APP 機制相關蛋白的基因。

從機制上來說，ATEV 封裝的顆粒酶 B（Gzmb）破壞了受體細胞的核膜，促進了核內轉移以及隨后編碼 APP 基因的 EVDNA 的瞬時表達。使用 DNase 處理可去除大部分 ATEV-DNA，消除 APP 的上調，進而抑制 T 細胞的激活及其向腫瘤的募集。

值得注意的是，ATEV 有望成為一種無細胞免疫療法，能夠恢復 APP 功能，并在對免疫治療耐藥的腫瘤中與檢查點阻斷療法產生協同作用。

該研究的核心發現：

• 活化的 T 細胞分泌大量細胞外囊泡 DNA（AT-EVDNA）?

• AT-EVDNA 主要來自新合成的富含免疫相關基因內容的基因組 DNA；

• 通過顆粒酶 B 介導的 EVDNA 核內轉移，ATEV 增強了抗原呈遞；

• ATEV 作為無細胞免疫療法，能夠克服腫瘤的免疫逃逸。

總的來說，這項研究揭示了一種由活化的T細胞來源的細胞外囊泡（Activated T cell-derived Extracellular Vesicle，ATEV）介導的、短暫的、非病毒基因遞送機制，該機制能夠增強抗原加工和呈遞（APP）和抗腫瘤免疫，同時限制自身免疫的發生。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00177-7