大腦“餓”了竟會變笨？清華大學：每天50微克這種常見維生素，癡呆風險降21%-26%

癡呆已成為全球公共衛生領域的重大挑戰，預計到2050年患者數量將增至1.52億。在阿爾茨海默病與血管性癡呆等主要亞型中，前者以β-淀粉樣蛋白異常沉積和tau蛋白過度磷酸化為核心病理特征。

生物素作為B族維生素的一員，既往研究提示其在部分神經系統疾病中可能具有保護作用，但其與癡呆發生風險之間的關聯及潛在機制尚不明確。

近期，來自清華大學的研究團隊發表于柳葉刀子刊eBioMedicine的一項研究通過人群前瞻性隊列分析、生物素缺乏動物模型實驗及分子對接模擬，系統探討膳食生物素攝入與癡呆發生的關系及其可能的分子基礎。

標題

一、研究背景

癡呆是一類以記憶、推理及其他認知功能進行性下降為特征的臨床綜合征，其中阿爾茨海默病與血管性癡呆是最常見的兩種亞型。前者的發病機制主要涉及β-淀粉樣蛋白異常聚集及tau蛋白過度磷酸化，后者則與腦血管功能障礙及腦灌注不足密切相關。維生素對癡呆發生風險的影響已有較多討論，但由于研究設計與人群差異，結論尚不一致。

生物素作為一種水溶性B族維生素，對所有生物體均為必需營養素。部分人群研究提示，生物素水平降低與某些神經系統疾病風險升高相關，動物實驗亦發現生物素可能通過改善線粒體功能障礙減輕阿爾茨海默病相關神經毒性。

然而，目前尚缺乏基于大規模人群的前瞻性研究以評估膳食生物素與癡呆發生之間的關聯，其潛在機制亦不明確。為此，本研究采用“人群-動物-分子”多層次研究設計，嘗試填補這一知識空白。

二、研究方法

本研究結合人群隊列數據與動物實驗。人群部分基于英國生物銀行（UK Biobank），納入208,212名基線無癡呆、能量攝入合理的參與者。膳食生物素攝入量取自多次24小時膳食回顧的平均值，按三分位數分為低、中、高三組。

癡呆結局（全因癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆、早發性及遲發性癡呆）來源于住院與死亡登記數據。腦結構分析納入27,371名完成頭顱磁共振檢查的參與者，評估腦區體積、皮層厚度及信號強度。

動物實驗設生物素缺乏組（0 mg/kg）與對照組（0.2 mg/kg），干預9周。檢測手段包括Y迷宮行為學測試、血清及腦組織生物素濃度檢測、癡呆相關基因表達分析、淀粉樣蛋白及相關蛋白表達水平檢測，以及生物素與PSEN1、APOE蛋白的分子對接模擬。

三、膳食生物素攝入與癡呆發生風險的關系

時間依賴性Cox比例風險模型分析結果表明，與低攝入組相比，中等攝入組與高攝入組參與者的全因癡呆發生風險分別降低17%與22%。限制性立方樣條圖分析顯示，膳食生物素攝入量與全因癡呆風險呈J型關聯，風險最低點對應的攝入量約為50μg/天。按性別、社會經濟狀態及阿爾茨海默病多基因風險評分進行分層分析后，上述關聯依然保持穩定。

了膳食生物素與癡呆風險在總人群 (A) 以及按性別 (B)、PRS (C) 和 TDI (D) 分層后的非線性關聯

在癡呆亞型分析中，中等與高攝入組的阿爾茨海默病風險分別降低26%與21%，遲發性癡呆風險分別降低19%與22%；但未觀察到與血管性癡呆及早發性癡呆的顯著關聯。八項敏感性分析（包括排除隨訪早期病例、考慮競爭死亡風險、排除基線癌癥或腸道功能障礙者等）均未實質性改變上述結果。

四、膳食生物素與腦結構指標的關系

線性回歸分析表明，膳食生物素攝入量每增加10 μg，全腦體積、灰質體積及白質體積均出現小幅度但統計學顯著的下降。不過，這種體積縮減并沒有伴隨白質高信號增多或整體皮層厚度降低。

較高生物素攝入的人，額上回體積更小，前扣帶回吻側部及內側眶額葉皮層的厚度也更薄。皮層下結構中，較高生物素攝入者杏仁核體積偏小，但尾狀核與殼核的信號強度更高。

海馬亞區方面，較高生物素攝入者旁下托及其他多個亞區體積偏小。研究團隊將這種“體積縮小但信號增強”的影像學表現稱為“假性萎縮”，推測是淀粉樣蛋白被清除、炎癥消退、組織發生重塑后結構變得致密，而不是神經元丟失導致的真正萎縮。

膳食生物素攝入量與腦結構指標的關聯

五、生物素缺乏對小鼠認知行為及

腦區生物素濃度的影響

Y迷宮測試中，生物素缺乏組與對照組在自發交替率和新臂探索時間上都沒有明顯差異。這可能是因為干預時間偏短，而且小鼠本身沒有攜帶癡呆易感基因。

不過，9周的缺乏飲食確實讓小鼠血清生物素濃度明顯下降。免疫熒光染色顯示，缺乏組小鼠前額葉皮層和海馬區的生物素熒光強度明顯低于對照組，但杏仁核沒有這種變化，說明不同腦區對生物素缺乏的敏感程度不一樣。

生物素缺乏與體內淀粉樣蛋白生成過程及AD相關蛋白改變的關聯

六、生物素缺乏對癡呆相關基因及

淀粉樣蛋白通路的影響

PCR檢測發現，生物素缺乏組小鼠前額葉皮層和海馬區中，APP、PSEN1和APOE這三個基因的mRNA表達都明顯升高，杏仁核則沒有變化。蛋白水平上，缺乏組小鼠海馬區的APOE蛋白升高，Aβ42上升而Aβ40下降，Aβ42/40比值因此升高；前額葉皮層也呈現同樣的趨勢，但APP和PSEN1的蛋白水平沒有顯著變化。

研究團隊推測，生物素可能主要影響APP的加工過程（而不是增加APP的總量）來調節淀粉樣蛋白生成，同時可能通過上調APOE來影響Aβ的清除效率。

七、生物素可能與PSEN1、APOE蛋白

存在直接結合

分子對接分析發現，生物素能夠進入PSEN1蛋白的活性催化口袋，這一區域在生理條件下正是識別Aβ49/48底物的關鍵位點。生物素與PSEN1的多個氨基酸殘基（D257、K380、N385、L432及A434）形成氫鍵相互作用，提示生物素可能競爭性地占據該口袋，從而干擾γ-分泌酶對APP的正常切割過程。

對于APOE蛋白，生物素則結合于其N端結構域的表面區域，該位置鄰近低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）的結合位點。

具體而言，生物素與Q59、E149及R152等殘基之間形成氫鍵。生物素與APOE結合后，可能改變該蛋白的構象，影響其與LRP1的識別，進而干擾Aβ的清除。

八、總結

總體而言，這項研究發現，每天攝入約50微克的維生素B7，與降低癡呆（尤其是阿爾茨海默病和晚發性癡呆）的風險有關。

注：上述研究主要基于觀察性分析，無法推斷因果關系。

參考資料：

[1]Zhang J, Yang C, Tan Y, Na M, Shakya E, Zhang D, Shi X, Na X, Li Z, Ji JS, Yang Y, Zhao A. Region-specific brain structural modulation and amyloid-β pathology associated with dietary biotin: insights into dementia neuropathology. EBioMedicine. 2026 Mar;125:106155. doi: 10.1016/j.ebiom.2026.106155.

來源 | 梅斯學術

撰文 | Catherine

編輯 | 目兮

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