精神分裂癥的治療，長久以來聚焦于“阻斷”——阻斷多巴胺受體、阻斷某些腦區(qū)的異常信號。如今，一種全新思路正在浮現(xiàn)：不堵不攔，而是讓神經(jīng)元重新長出失去的連接。

這種被稱為“突觸再生”的治療策略，代表藥物正是SpinoGenix公司開發(fā)的tazbentetol（原名SPG302）。

突觸再生：超越傳統(tǒng)

數(shù)十年來，抗精神病藥物的核心機制始終圍繞神經(jīng)遞質(zhì)受體展開。從第一代抗精神病藥（D2受體拮抗劑）到第二代非典型抗精神病藥（5-HT2A/D2雙重拮抗劑），再到近年來獲批的毒蕈堿受體激動劑Cobenfy，所有這些藥物都遵循同一個邏輯——阻斷腦內(nèi)特定區(qū)域的某種信號，來壓制陽性癥狀。

然而，越來越扎實的證據(jù)表明，精神分裂癥的病理本質(zhì)或許不只是“信號失衡”，而是結(jié)構(gòu)性損傷。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的額葉皮層等腦區(qū)存在明顯的突觸密度下降和樹突棘丟失。樹突棘是神經(jīng)元上接收興奮性信號的微小突起，被稱為“突觸信息傳遞的前沿陣地”。在精神分裂癥患者腦中，這些“陣地”的數(shù)量明顯減少，導致神經(jīng)環(huán)路整合信息的能力受損。有學者甚至直言：“精神分裂癥本質(zhì)上是一種再生障礙。”

Tazbentetol走的是一條完全不同的路。它不是去關(guān)閉某個閥門，而是直接作用于神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)骨架——F-肌動蛋白細胞骨架。具體而言，該藥以fascin蛋白為靶點，通過調(diào)節(jié)肌動蛋白的動態(tài)組裝，促進樹突棘的新生。動物模型研究顯示，這一效應可持續(xù)數(shù)周，且具有持久性。

2期試驗中期分析：多維度改善信號

2026年3月，在意大利佛羅倫薩舉行的精神分裂癥國際研究學會（SIRS）年會上，SpinoGenix公布了tazbentetol治療精神分裂癥的2期隨機雙盲安慰劑對照試驗的中期分析結(jié)果。

這項名為NCT06442462的研究共入組32名確診精神分裂癥成人患者，隨機接受每日口服300mg tazbentetol或安慰劑治療6周。試驗要求入組患者穩(wěn)定服用單一抗精神病藥物至少4周，以評估tazbentetol作為聯(lián)合治療的價值。中期分析納入了16名受試者的數(shù)據(jù)（治療組8人，安慰劑組8人）。

• 總體癥狀改善（PANSS總分）：治療組PANSS總分從基線平均下降11.1分，安慰組下降5.5分，兩組相差5.6分，且在治療后第71天（停藥后約4周）仍維持這一差異——提示效應具有持久性。

• 陽性癥狀：治療組PANSS陽性癥狀亞量表下降2.5分，安慰組下降1.25分，差異1.25分。

• 陰性癥狀：治療組PANSS陰性癥狀亞量表下降1.8分，安慰組下降1.0分，差異0.8分。

• 安全性：Tazbentetol顯示出良好的安全性和耐受性，未報告嚴重不良事件。常見不良反應性質(zhì)輕微，包括頭痛、嗜睡、失眠、惡心和疲勞。

• 生物標志物：腦電圖數(shù)據(jù)進一步支持了藥物的腦內(nèi)效應。與安慰組相比，治療組在枕區(qū)γ頻段功率異常（p=0.011）和顳區(qū)γ頻段功率異常（p=0.008）均有顯著改善，枕區(qū)α頻段在閉眼條件下也表現(xiàn)出顯著改善（p=0.002）。基于腦電圖的生物標志物候選方案已提交至美國FDA。

為什么突觸再生如此重要？

精神分裂癥有三個癥狀維度：陽性癥狀（幻覺、妄想）、陰性癥狀（情感淡漠、社交退縮、快感缺失）和認知癥狀（注意力、記憶和執(zhí)行功能損害）。

傳統(tǒng)抗精神病藥主要作用于陽性癥狀，對陰性和認知癥狀幾乎束手無策。以氯氮平為例，它是目前唯一被證明對難治性精神分裂癥有效的藥物，但仍無法系統(tǒng)改善認知功能。新獲批的毒蕈堿受體激動劑Cobenfy在控制精神病性癥狀的同時，對認知和陰性癥狀有一定獲益，但本質(zhì)上仍沿襲“阻斷”的邏輯。

Tazbentetol的邏輯截然不同。精神分裂癥的遺傳和病理研究已發(fā)現(xiàn)多種致病因素，但它們最終可能匯聚于一個共同的結(jié)局通路——谷氨酸能突觸的丟失。前額葉皮層谷氨酸能突觸的丟失不僅與陽性癥狀相關(guān)，更可能同時牽動陰性和認知功能——這正是傳統(tǒng)藥物難以覆蓋的“治療盲區(qū)”。

既然額葉皮層及其他關(guān)鍵腦區(qū)的谷氨酸能突觸丟失很可能是精神分裂癥病理生理的核心樞紐，這就意味著SPG302（tazbentetol）有望同時改善陽性、陰性和認知三大癥狀維度。

三類適應證并行推進

Tazbentetol不僅針對精神分裂癥。這款每日口服一次的小分子藥物同時在美國、加拿大和中國開展或完成了針對肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）和阿爾茨海默病（AD）的2期臨床試驗，且在這兩個適應證中均已獲得FDA孤兒藥資格認定。

1. 阿爾茨海默病（AD）：2a期研究（NCT06427668）入組24例輕中度AD患者，分為安慰劑對照階段和24周開放標簽擴展階段。初步結(jié)果顯示，治療僅4周后，標準化簡易精神狀態(tài)檢查量表評分即較安慰劑提高了超過2.5分，提示在認知功能維度上具有快速且持續(xù)的改善效應。

2. 肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）：2a期研究顯示，82%的患者在治療后疾病進展速度穩(wěn)定或改善。基于這些積極結(jié)果，該療法已進入2b/3期注冊性試驗階段。

3. 精神分裂癥：正在進行的2期研究預計于2026年公布完整數(shù)據(jù)集。

Tazbentetol的獨特價值在于，它首次在精神疾病治療中引入了“修復”而非“阻斷”的理念。如果后續(xù)試驗成功，它將是首個針對精神分裂癥三個癥狀維度的突觸再生療法，有潛力改寫精神科的治療范式。

參考文獻

1. Walters J. Tazbentetol for schizophrenia shows symptom improvement in phase 2 trial. Psychiatric Times. March 26, 2026.

2. Study of SPG302 in adults with schizophrenia. ClinicalTrials.gov. February 6, 2026. Accessed April 24, 2026.