全員中文屬名，復旦大學發表最新Nature論文

編輯丨王多魚

排版丨水成文

理解冠狀病毒的刺突蛋白（ Spike protein ） 的構象變化，對于開發廣譜療法至關重要。刺突蛋白的氨基酸殘基 815-825 位點（以 S2′ 位點為中心） ，即 Spike815-825 是冠狀病毒的超廣譜抗原表位，其在融合前構象中通常被隱藏， 但在與 ACE2 結合時（即病毒入侵細胞時）會短暫暴露。因此， 該表位可作為藥物及疫苗設計的靶點。

2026 年 5 月 6 日，復旦大學生物醫學研究院/上海市重大傳染病與生物安全研究院孫曉玉研究員、孫蕾研究員，廣州醫科大學王延群教授及復旦大學基礎醫學院謝幼華研究員作為共同通訊作者（包智恒、劉治民、張昭勇為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Steric hindrance of antibody binding in an Omicron spike fusion intermediate 的研究論文。

該研究揭示 SARS-CoV-2 入侵細胞瞬間超廣譜靶點Spike815-825 的動態變化，進一步闡明了奧密克戎變異株的全新逃逸機制，在此基礎上提出了“抗體小型化”策略，可顯著增強對多種奧密克戎亞變體及其他人冠狀病毒的抗病毒活性，為開發下一代高效、廣譜的抗冠狀病毒藥物指明了新方向。

在這項最新研究中，研究團隊通過整合功能與結構分析，發現靶向 Spike815-825 表位的抗體 76E1 能特異性識別一種早期融合中間構象，其中該表位呈現為螺旋結構（研究團隊將其稱為S2′-helix）。

研究團隊進一步發現，SARS-CoV-2 奧密克戎變異株通過以下機制逃逸靶向該表位的抗體：早期融合中間構象中 S2′-helix 位移導致的立體阻礙、S1 結構域與 ACE2 距離受限，以及其更依賴組織蛋白酶介導的進入途徑（該途徑削弱了 76E1 對 S2′ 切割的抑制）。其中 H655Y 突變是逃逸的關鍵機制。

抗體的大小直接影響其接近 S2′-helix 的能力。重要的是，減小抗體尺寸能夠逆轉上述逃逸機制，并顯著增強對奧密克戎變異株及其他人類冠狀病毒（包括 SARS-CoV-1 和 HCoV-229E）的中和活性。

S2'-helix 抗體中和與奧密克戎逃逸機制模式圖

總的來說，這些發現確立了靶向 S2′-helix 的抗體小型化策略作為開發泛冠狀病毒療法的可行路徑，為開發下一代高效、廣譜的抗冠狀病毒藥物指明了新方向。

總的來說，這項研究通過結構功能分析，闡明了冠狀病毒刺突蛋白的動態構象變化如何影響抗體中和效果，確立了靶向 S2′-helix 的抗體小型化策略是突破奧密克戎等變異株免疫逃逸，開發下一代高效、廣譜抗冠狀病毒藥物的關鍵路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10462-2