35億明星藥，獲批新適應癥

近日，FDA正式批準Auvelity用于阿爾茨海默病相關激越癥狀的治療，這款來自Axsome Therapeutics的藥物，也成為該適應癥首個獲批的非抗精神病藥。

值得關注的是，Auvelity早在2022年便獲FDA批準用于重度抑郁癥治療，該藥2025年銷售額已達5.071億美元，折合人民幣約35億元。

作為重磅明星品種，Auvelity拿下阿爾茨海默病相關激越新適應癥，為臨床治療帶來全新選擇。而這一適應癥背后，實則長期深陷臨床需求迫切、研發突破艱難的行業困局。

01 開發長期受挫

阿爾茨海默病相關激越屬于癡呆進展中的典型行為和心理癥狀之一，其表現包括持續不安、攻擊行為、言語沖突、情緒波動及沖動行為。這些癥狀具有明顯的波動性，往往在環境變化、軀體不適或照護方式改變時加劇。流行病學數據顯示，約50%至70%的患者在疾病進程中會出現激越，這一比例意味著該癥狀具有普遍性，而非個別并發癥。

激越的臨床意義體現在多個層面。首先，它與認知功能下降速度存在相關性，激越癥狀頻繁出現的患者往往呈現更快的認知惡化。其次，這一癥狀直接影響患者安全，增加跌倒、傷害及沖突事件發生風險。再次，激越顯著增加照護負擔，是患者從家庭照護轉入機構照護的重要驅動因素。在醫療體系中，激越也是急診使用和長期護理資源消耗的重要來源。對于照護者而言，激越并非單純的行為異常，而是直接影響睡眠、家庭關系、照護持續性和機構化決策的核心壓力來源。藥物若能在不顯著增加高齡患者安全風險的前提下穩定控制癥狀，其價值會同時體現在患者安全、照護質量和醫療資源使用三個層面。

盡管臨床需求明確，這一領域的藥物開發長期受挫。其核心困難首先來自機制層面。激越并非由單一神經遞質或單一腦區功能異常驅動，而是涉及谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等多個神經遞質系統，同時與前額葉—邊緣系統網絡功能失調相關。這種復雜性使得靶點選擇難以聚焦，也限制了單一機制藥物的開發成功率。

其次，臨床試驗設計存在結構性挑戰。激越癥狀具有顯著的日內和周際波動，且對環境和照護方式高度敏感，導致終點指標變異性較大。盡管Cohen-Mansfield Agitation Inventory等量表被廣泛應用，但其評分依賴觀察者判斷，主觀性較強，這使得臨床試驗結果穩定性受到影響。ADVANCE-1和ACCORD-2分別從短期癥狀改善和復發風險控制兩個維度支持獲批，使Auvelity的臨床證據不只停留在短期評分下降，還覆蓋了維持治療場景中更具實踐意義的復發延緩。

第三，患者群體本身具有高度異質性。阿爾茨海默病患者通常年齡較高，合并多種基礎疾病，且用藥復雜，對中樞藥物耐受性較低。這不僅增加了安全性風險，也使得劑量優化與長期用藥評估更加困難。

在這一背景下，臨床實踐主要依賴抗精神病藥物，通過多巴胺受體阻斷實現行為控制。這一策略在一定程度上可以快速降低攻擊性行為，但同時帶來鎮靜、運動障礙以及心腦血管風險。FDA對該類藥物長期保留黑框警告，明確指出其在老年癡呆患者中增加死亡風險。2023年Rexulti獲批雖然帶來階段性進展，且成為此前唯一獲FDA批準用于阿爾茨海默病相關激越的藥物；該產品由Otsuka和Lundbeck開發，作用于多巴胺和5-羥色胺相關通路，但其藥理路徑仍屬于抗精神病藥物體系，未改變該領域的基本治療邏輯。Auvelity作為非抗精神病藥物獲批，因而在安全性溝通和臨床定位上形成了差異化基礎。

02 藥理路徑變化

Auvelity的獲批體現出激越治療路徑的變化。傳統抗精神病藥物主要通過多巴胺系統進行抑制，其作用更接近對行為輸出的直接控制。這種方式雖然可以快速緩解癥狀，但缺乏對神經環路異常的系統性調節。在阿爾茨海默病激越這一適應癥中，治療目標并不限于壓低攻擊行為，還包括減少癥狀反復、降低照護中斷風險，并盡可能避免對認知和運動功能造成額外負擔。

右美沙芬在中樞神經系統中發揮NMDA受體非競爭性拮抗作用，并調節sigma-1受體，這兩個靶點均參與神經可塑性、應激反應以及情緒與行為調控。安非他酮則通過抑制CYP2D6顯著降低右美沙芬的代謝速度，從而提高其系統暴露水平，同時影響去甲腎上腺素和多巴胺再攝取，對情緒和行為產生調節作用。換言之，安非他酮在復方中既承擔藥代增強功能，也通過單胺系統調節參與整體療效形成。

這一組合的關鍵在于藥代動力學增強與多靶點協同作用的疊加，使右美沙芬能夠在臨床上穩定發揮中樞調控效應，而非依賴單一機制達到短期行為抑制。這種設計體現出中樞神經系統藥物開發的一種現實路徑，即通過已知分子的重組與功能整合，在不引入全新化學實體的情況下實現新的治療效果。

在功能層面，這一機制同時作用于谷氨酸系統和單胺系統，使其更接近對神經網絡整體狀態的調節。與傳統以多巴胺通路抑制為主的抗精神病藥物相比，這種多通路調控更有可能影響癥狀的持續性而非僅限于短期控制。臨床試驗中觀察到的復發延緩信號，提示該藥物在維持癥狀穩定方面具有潛在價值，這一點在慢性神經退行性疾病的長期管理中尤為關鍵。ACCORD-2中繼續接受Auvelity治療的患者較轉換至安慰劑的患者復發時間更長，使該藥物的意義從急性控制進一步延伸至長期照護管理。

這一結果表明，在復雜神經精神癥狀領域，通過多靶點整合實現可重復的臨床獲益是可行的，也為后續中樞藥物開發提供了可參考的路徑。其研發啟示并不在于簡單尋找新靶點，而在于將已知藥理作用、暴露控制、疾病行為終點和長期維持需求重新組合，形成可被監管接受、可被臨床使用、可被商業化驗證的產品路徑。

03 商業前景與行業意義

此次批準的商業意義來源于患者規模、未滿足需求以及競爭格局三方面的疊加效應。美國約700萬阿爾茨海默病患者中，激越發生率可達70%，對應潛在治療人群規模達到數百萬級別。這一人群目前主要依賴風險較高的抗精神病藥物，藥物滲透率與使用依從性均受到限制。對于Axsome而言，阿爾茨海默病激越為Auvelity打開了抑郁癥之外的第二個重要商業場景，也使該產品從單一精神疾病用藥轉向覆蓋神經退行性疾病行為癥狀管理的更寬應用范圍。

在這一基礎上，新機制藥物更容易獲得臨床關注。尤其是在長期管理場景中，如果能夠實現更穩定的癥狀控制并降低復發風險，其使用比例有望逐步提升。與認知改善藥物相比，激越控制的臨床獲益更具即時性，這種特征有助于加快臨床接受速度。對醫生和照護者而言，患者攻擊行為、夜間不安、抵觸照護和情緒爆發的減少，往往能夠在較短時間內轉化為可感知的照護改善。

從產品策略來看，Auvelity維持跨適應癥統一定價，通過擴大患者覆蓋實現收入增長。這種模式避免了因適應癥差異帶來的定價調整風險，同時延長產品生命周期。以其當前超過5億美元銷售基礎為起點，在新增適應癥驅動下，其銷售規模具備進一步提升空間。分析師曾預計，阿爾茨海默病激越適應癥可為Auvelity帶來約15億美元市場機會；在重度抑郁障礙中，該產品峰值銷售額預期則被估計在10億至30億美元之間。兩個適應癥疊加后，Auvelity有望成為Axsome最重要的增長資產之一。

競爭格局方面，目前該適應癥獲批藥物數量有限，且機制路徑較為集中。Auvelity在神經環路調節層面的差異，使其在臨床定位上具備區分空間。如果后續真實世界數據支持其在安全性或復發控制方面的優勢，其市場份額有望進一步擴大。與Rexulti相比，Auvelity的直接優勢來自非抗精神病藥物定位。Rexulti仍帶有老年癡呆相關精神病患者使用抗精神病藥物死亡風險增加的黑框警告，而Auvelity在臨床研究中顯示出不良事件停藥率低且接近安慰劑的特點，這將成為醫生選擇和支付方評估中的重要因素。

更重要的意義在于，該批準反映出阿爾茨海默病治療目標的變化。行為癥狀逐漸成為核心管理指標之一，藥物開發從單一關注疾病進程，轉向覆蓋疾病全周期管理。激越的控制直接影響患者生活質量、照護方式以及醫療資源使用，這些因素將逐步進入療效評估與支付決策體系。在阿爾茨海默病藥物開發長期集中于清除淀粉樣蛋白、延緩認知下降和疾病修飾療法的背景下，Auvelity的獲批提醒行業，患者和家庭真正承受的疾病負擔還包括行為癥狀、照護中斷和機構化風險。能夠改善這些高頻、現實且高成本問題的藥物，同樣具有明確的臨床價值。

在一個長期以高失敗率著稱的領域，Auvelity提供了一個可驗證的路徑，即通過已知分子的組合與機制整合，在復雜神經精神癥狀中實現臨床獲益。這一結果既具有明確的市場價值，也為后續研發提供了現實參考。Axsome還在進一步拓展Auvelity標簽，吸煙戒斷適應癥的2/3期臨床試驗已經開展。如果后續開發順利，Auvelity將形成以中樞神經系統多癥狀管理為核心的生命周期擴展路徑。

Ref.
1.Choudhury,K.et al.US FDA approves Axsome's drug for Alzheimer's-related agitation.Reuters.30.04.2026.
2.Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimer’s Association.
3.Axsome Therapeutics Announces FDA Approval of AUVELITY?(dextromethorphan HBr and bupropion HCl)for the Treatment of Agitation Associated with Dementia due to Alzheimer’s Disease.Business Insider.30.04.2026.
4.Sano M,Cummings J,Auer S,et al.Agitation in cognitive disorders:Progress in the International Psychogeriatric Association consensus clinical and research definition.International Psychogeriatrics.2024;36(4):238-250.doi:10.1017/S1041610222001041
5.Taylor,P.Axsome breaks new ground in Alzheimer's with Auvelity OK.Pharmaphorum.01.05.2026.

圖片來源：攝圖網

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