北京
*僅供醫學專業人士閱讀參考
mRNA疫苗在新冠疫情中的亮眼表現，讓這項技術真正進入大眾視野。
然而，mRNA疫苗注射進體內之后，究竟是如何發揮作用的，科學界其實并沒有完全搞清楚。
長期以來，一個被普遍接受的觀點是：1型常規樹突狀細胞?（cDC1）等專職抗原呈遞細胞（pAPC），直接攝取mRNA并表達抗原，是激發免疫反應的核心環節。
然而，就在近期，上述假設遭到了挑戰。
就在今年4月中旬，美國圣路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員，在《自然》雜志上發表的一篇研究論文顯示[1]，。
近日，由美國西奈山伊坎醫學院Brian D. Brown領銜的研究團隊，在《自然·生物技術》上發表一篇重要研究論文[2]。他們再次證實，mRNA疫苗的免疫效果，并不依賴于抗原在DC中的直接表達；更重要的是，肝細胞中的抗原表達會抑制T細胞免疫反應，而肌肉細胞中的表達則有助于增強免疫。
這真是出人意料啊。誰能想到，竟然還有細胞在表達抗原mRNA之后發揮免疫抑制作用。
好在，如果通過技術手段沉默肝細胞中的mRNA表達，就可以顯著提升疫苗的效果。
由脂質納米顆粒搭載的mRNA疫苗有個特點——可以被多種細胞攝取并表達，這其中就包括最常見的肝細胞和肌細胞，以及cDC1等專職抗原呈遞細胞（pAPC）。
既然如此，Brown心中就有個疑問：既然抗原mRNA可以在不同類型細胞中表達，那不同細胞表達的抗原對免疫系統的影響是一樣的嗎？
為了讓mRNA疫苗在指定的細胞類型中不表達，Brown團隊用了一個妙招？茖W家已經發現，哺乳動物基因組編碼了1000多種miRNA，其中許多miRNA具有細胞特異性表達模式，例如miR-122在肝細胞中表達，miR-142在造血細胞中表達，miR-133和miR-206在骨骼肌細胞中表達。
在上述背景下，他們想著在抗原mRNA序列中插入特定的miRNA靶位點（miRT）序列。以肝細胞為例，只要在抗原mRNA序列中加入miR-122的靶位點序列，抗原mRNA一旦進入肝細胞，就會被miR-122結合，然后被降解，這其實就是抗原表達沉默。
他們還注意到，mRNA表達沉默的效果，與miRNA靶位點序列的數量相關，如果添加4個miRNA靶位點序列，可以做到讓mRNA幾乎不在肝細胞中表達。此外，這種沉默效果在修飾堿基的mRNA中同樣穩定有效。
有了這個工具，Brown團隊就可以看看不同細胞表達抗原mRNA后，對免疫系統的影響了。
Brown和他的同事沒想到的是，第一個發現就顛覆了領域內的慣常認知。
他們使用miR-142靶位點構建了一種完全無法在樹突狀細胞及其他專職抗原呈遞細胞中表達的mRNA疫苗（RNA.142T），結果發現，即便樹突狀細胞完全不表達抗原，小鼠體內抗原特異性CD8陽性T細胞數量，與普通疫苗相比幾乎沒有差異。
這說明，樹突狀細胞直接表達mRNA并不是啟動免疫的必要條件。
背后的原因與《自然》那篇研究如出一轍。即便樹突狀細胞自身不表達mRNA，它們仍會從周圍被轉染的非免疫細胞（如肌肉細胞、內皮細胞）那里獲取抗原蛋白，進而激活T細胞。潛在的獲取方式至少有兩種，一種是獲取非免疫細胞釋放的游離抗原，第二種是《自然》研究提到的“交叉裝扮”——樹突狀細胞直接從非造血細胞表面獲取抗原復合體。
隨后，肌肉細胞的角色也被重新評估。
Brown團隊用miR-133和miR-206靶位點沉默肌肉特異性表達后，肌內注射的疫苗誘導的抗原特異性CD8陽性T細胞數量顯著下降，對靶蛋白的免疫應答也減弱了約30%。更有意思的是，研究還觀察到肌肉注射后mRNA疫苗誘導了肌纖維上MHC-I分子的上調，提示肌肉細胞在注射局部可能直接參與了抗原的呈遞過程。
最后，研究者將目光轉向了肝細胞，研究結果又讓他們大吃一驚。
在用miR-122的靶位點序列沉默掉肝細胞中的抗原表達后，抗原特異性CD8陽性T細胞比例，竟然從約10%躍升至約28%。在淋巴瘤小鼠模型中，沉默肝細胞的mRNA癌癥疫苗使腫瘤體積減小超過50%，且腫瘤內浸潤的T細胞功能更強、耗竭程度更低。
究其背后原因，原來肝臟細胞表達的mRNA通過PD-1/PD-L1等途徑，發揮了免疫抑制劑的作用，削弱了抗腫瘤免疫。不僅如此，阻止肝臟表達抗原，還能有效防止過度活躍的T細胞對肝臟發起“誤殺”，也保護了肝臟的安全。
總的來說，今天我們介紹的兩個研究，從根本上修正了mRNA疫苗免疫機制的認知框架，即樹突狀細胞的“直接表達”并非核心，而“交叉呈遞”和“交叉裝扮”可能才是真正的主角。
同時，它提出了一個簡潔而有效的mRNA疫苗優化思路：只需在mRNA序列中加入一段miRNA靶位點序列，便能屏蔽肝臟對疫苗的負面干擾，在不改變劑量的前提下大幅提升抗腫瘤免疫效果。這一策略不僅適用于腫瘤疫苗，對基因編輯、CAR-T聯合治療等更廣泛的mRNA療法也有重要的安全性啟示。
最后，歡迎大家關注我們在小宇宙上的播客欄目——藥研片語，和我們一起關注mRNA疫苗研發的趨勢~
參考文獻：
[1].Jo S, Li L, Thakur C, et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature. Published online April 15, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10353-6
[2].Jo, S., Li, L., Thakur, C. et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10353-6
本文作者丨BioTalker
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