兒童的身高增長，核心秘密藏在長骨兩端的特殊軟骨結構——生長板（growth plate，也叫骨骺板）里。這層位于長骨骨干與骨骺之間的軟骨組織，是身高增長的“發動機”：軟骨細胞在這里不斷增殖、肥大，最終被骨組織替代，推動骨骼一點點縱向延伸；而當青春期結束，生長板完全閉合，身高的自然增長也就此畫上句號。

長久以來，腦垂體分泌的生長激素（GH）被認為是調控身高增長的核心激素，但它的作用機制始終存在爭議——傳統觀點認為，生長激素主要通過刺激肝臟產生胰島素樣生長因子1（IGF-1），間接促進骨骼生長，它能否直接作用于人類生長板的細胞，一直沒有明確的答案。

近期，瑞典哥德堡大學的研究團隊在國際頂刊Science Translational Medicine上發表的一項重磅研究，徹底揭開了這個謎題。

研究團隊首次繪制了人類青春期生長板的高分辨率轉錄圖譜，在生長板中鑒定出兩種此前未被明確的干細胞群體，正是這兩類細胞共同驅動著兒童骨骼的縱向生長。同時，研究還通過體外實驗直接證實，生長激素可以直接作用于這些干細胞，而非僅通過肝臟IGF-1的間接途徑發揮作用。

這項成果不僅填補了人類生長板發育機制的核心空白，更為兒童生長障礙的治療優化、精準療法的開發奠定了關鍵基礎。

在此之前，關于生長板干細胞的研究幾乎全部來自小鼠模型，但人類與小鼠的生長板生理特征有著本質區別：人類會經歷青春期的生長沖刺，且青春期結束后生長板會發生不可逆的閉合，終止身高增長。

而小鼠沒有青春期生長沖刺，生長板終身開放，成年后仍能持續生長。這種物種差異，讓過往的小鼠研究結果無法直接套用在人類身上，人類生長板中是否存在對應的干細胞、這些細胞如何被調控，始終是未解之謎。而這項研究，首次基于青春期兒童的生長板標本，解答了這些核心問題。

研究團隊所用的標本，來自11-14歲青春期兒童骨骺固定術的手術樣本，通過單細胞RNA測序、空間轉錄組分析等技術，對超過2萬個細胞進行了全面解析，最終在生長板的靜息區（RZ，也就是軟骨干細胞的“大本營”）中，發現了兩個轉錄特征完全不同的干細胞樣群體。

其中，第一個群體被命名為根干細胞（對應研究中的GP1群），這類細胞高表達多種骨骼干細胞標志物，不表達甲狀旁腺激素相關肽PTHrP，處在WNT和TGF-β生長因子水平極低的特殊微環境中，增殖活性極低，就像身高增長的“種子儲備庫”，處于靜息休眠狀態；RNA速度分析證實，這群細胞正是整個軟骨細胞分化譜系的起點，是骨骼生長的最源頭。

第二個群體則是更活躍的干細胞群（對應研究中的GP2群），以PTHrP表達為核心特征，增殖活性顯著更高，是直接生成軟骨細胞的“主力工廠”，負責源源不斷產生新的軟骨細胞，推動骨骼持續拉長。

更關鍵的是，研究團隊證實這種“雙干細胞”的組織模式在人和小鼠中高度保守。他們在小鼠生長板中找到了對應的兩個細胞群體，并通過克隆譜系追蹤實驗驗證：以Prrx1基因標記的根干細胞（對應人類GP1群），具備極強的克隆形成能力，不僅能生成大量軟骨細胞克隆，還能分化為基質細胞和成骨細胞，完全符合干細胞自我更新、多向分化的核心特征，從功能上證實了這類細胞的干細胞屬性。

在明確了生長板的雙干細胞結構后，研究團隊進一步解答了生長激素作用機制的百年爭議。他們通過人類生長板外植體培養模型，直接證實生長激素可以獨立于肝臟IGF-1，直接作用于人類青春期生長板：經過2個月的體外培養，生長激素處理的生長板出現了明顯的軟骨組織擴增，增殖區的軟骨細胞增殖水平顯著提升；僅24小時的短期處理，就觀察到靜息區干細胞中STAT5磷酸化水平顯著升高，意味著生長激素的經典信號通路被直接激活。

除此之外，研究還首次明確，生長激素除了激活經典的JAK/STAT通路，還會直接激活干細胞內的TGF-β、ERK細胞內信號通路，同時抑制AKT信號，通過多條通路的協同作用，刺激軟骨干細胞和增殖區軟骨細胞的增殖，直接驅動生長板的生長。

這項研究的第一作者、哥德堡大學研究員Nelson Tsz Long Chu表示：“我們的結果證實，生長激素會直接作用于決定身高增長的核心干細胞。

這一發現不僅能幫我們為身材矮小的兒童制定更有效的治療策略，未來還有助于識別哪些孩子最有可能從生長激素治療中獲益，推動更精準的個體化療法開發。”

研究的資深作者Andrei S. Chagin教授補充道：“這項工作的靈感，來自 40 多年前哥德堡大學的一項開創性發現——當時的研究證實生長激素可以直接刺激大鼠的生長發育，而我們很自豪能將這一發現，真正拓展到人類生理學的范疇中。”

值得關注的是，這項研究也為臨床中一個長期存在的難題提供了全新的解釋：為什么部分兒童接受生長激素治療后沒有明顯效果，或是隨著年齡增長，治療的反應性會逐漸下降。

過往我們無法解釋這一現象，而如今這項研究證實，生長激素的直接作用靶點是生長板中的雙干細胞，一旦干細胞的狀態、其所處的微環境發生改變，或是干細胞數量減少，生長激素的治療效果自然會大打折扣，這為后續優化治療方案、提升治療有效率提供了全新的思路。

當然，這項研究也存在一定的局限性。由于人類青春期生長板樣本極為稀缺，研究所用的標本均來自北歐青春期高身材兒童的手術樣本，隊列規模有限，無法按性別、青春期發育階段、生長激素反應性進行更細致的分層分析。

同時，體外培養模型無法完全模擬人體內生長激素的脈沖式分泌模式，也無法對人類干細胞的體內分化過程進行長期追蹤。小鼠模型雖驗證了干細胞的功能，但與人類生長板的生理特點、閉合機制仍存在本質差異。未來，研究團隊還需開發更先進的人源化動物模型、生長板類器官培養系統，進一步驗證雙干細胞的調控機制，篩選能靶向調控這兩類細胞的潛在藥物。

總而言之，這項研究徹底揭開了人類身高增長的“黑箱”，首次在人類生長板中發現了驅動骨骼生長的雙干細胞系統，終結了生長激素是否直接作用于生長板的長期爭議。

它不僅為生長障礙、身材矮小的兒童帶來了更精準治療的全新希望，也讓我們對人類青春期骨骼發育、生長板閉合的核心機制，有了顛覆性的全新認知。

參考資料：

[1]Nelson Tsz Long Chu et al, A transcriptional atlas of the pubertal human growth plate reveals two populations of stem cells and direct effect of growth hormone, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adw3590.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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