上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
三級淋巴結構（Tertiary lymphoid structure，TLS）是腫瘤內部形成的異位免疫聚集體，可調控抗腫瘤免疫反應。盡管在多種情況下 TLS 的存在與增強的免疫活性及改善的臨床預后相關，但其成熟狀態、相對于腫瘤的空間位置以及依賴于特定背景的關聯性，尚未在泛癌水平上得到系統性表征，這限制了對 TLS 生物學和臨床應用的統一認識。
2026 年 5 月 28 日，德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心王凌華團隊等在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Pan-cancer spatial atlas of tertiary lymphoid structures 的研究論文。
該研究分析了涵蓋 12 種癌癥類型的單細胞空間轉錄組數據，構建了泛癌 TLS 圖譜，并對 TLS 的空間結構和成熟狀態進行了表征。TLS 的成熟伴隨著不同微環境細胞群的協調重塑以及腫瘤相關基因表達程序的距離依賴性梯度變化，這一發現得到了超高通量單細胞空間分析的獨立驗證。為實現可擴展的 TLS 特征分析，研究團隊訓練了一種人工智能（AI）框架，可直接從 H&E 染色圖像中預測 TLS 的成熟狀態，并在 TCGA數 據集及獨立治療隊列中進行了評估。此外，研究團隊還開發了一種基于成熟狀態的綜合評分系統，用于反映腫瘤內 TLS 的組成狀態，該評分在多種癌癥類型和治療背景下均能有效分層患者，優于傳統的 TLS 評估指標。
總的來說，該研究通過結合先進的人工智能（AI）框架、空間多組學技術以及傳統病理學方法，解析了腫瘤內 TLS 復雜的組織結構、組成成分和異質性，推動了我們對腫瘤-免疫相互作用界面的理解，為 TLS 生物學提供了新見解，有望為將來將 TLS 特征整合到臨床試驗中開辟了新道路。
在這項最新研究中，研究團隊在 12 種癌癥類型中對 TLS 進行了分析，包括通過空間轉錄組學（ST）解析的 TLS 以及從全切片圖像（WSI）中識別出的 TLS。不同癌癥類型的 TLS 在出現頻率、成熟度和空間分布上差異顯著。TLS 呈現出一個連續的成熟譜系——早期 TLS（E-TLS）、初級濾泡樣 TLS（P-TLS）和次級濾泡樣 TLS（S-TLS，并相對于腫瘤占據不同的空間微環境。成熟過程與協調的免疫組織化相關：B 細胞和 T 細胞的分區與活化、濾泡樹突狀細胞網絡、細胞因子和趨化因子信號傳導，以及干擾素（IFN）相關反應。圍繞腫瘤內 TLS（IT-TLS）的空間分析揭示了距離依賴性的腫瘤通路梯度：免疫激活和抗原呈遞程序（例如 IFN-α 和 IFN-γ 反應以及 MHC II 類分子特征）在最靠近 TLS 的腫瘤區域富集，并隨距離增加而減弱；而增殖和侵襲性程序（例如 MYC 靶標、G2/M 細胞周期程序、上皮-間質轉化及相關致癌通路）在遠離 TLS 的腫瘤區域相對更高，凸顯了 TLS 微環境與腫瘤程序之間的空間耦合。這些發現得到了單細胞分辨率的空間多模態分析的支持。
研究團隊進一步訓練了一個人工智能框架，可直接從 H&E 全切片圖像中檢測 TLS 并預測其成熟狀態，并在額外的癌癥基因組圖譜（TCGA）數據集和獨立治療隊列中進行了評估。
該研究將 TLS 的這些空間特征提煉為一個具有成熟度感知的復合評分，該評分可捕捉腫瘤內 TLS 狀態的組成情況，并在多種癌癥和治療背景下穩健地對患者進行生存期和治療反應的分層。
泛癌 TLS 圖譜及 AI 驅動的患者分層
總的來說，該研究通過將標準全切片圖像（WSI）上的空間轉錄組學（ST）與人工智能（AI）技術相結合，不僅構建了涵蓋多種癌癥類型的三級淋巴結構（TLS）多樣性全景圖譜，還提供了一種可擴展且適用于組織病理學場景的 TLS 分析實用路徑。基于組成成分的 TLS 綜合評分有望在免疫腫瘤學臨床試驗中作為分層指標或終點指標進行前瞻性評估，并可能有助于指導促進有益 TLS 狀態的治療策略。未來的研究應納入治療過程中的縱向取樣，在平臺成熟后采用更精細的亞類或同種型分辨抗體分析，并結合功能干預手段以驗證因果機制，進一步優化基于TLS信息的臨床決策。
腫瘤微環境中 TLS 的空間分布，圖像中包含 T 細胞（綠色）、B 細胞（粉色）和濾泡樹突狀細胞（青色）的 TLS，周圍環繞著腫瘤細胞（紅色）和基質細胞（黃色）
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz2742
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