近日，由山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院/山東省腫瘤醫院王哲海教授作為通訊作者、鄭州大學第一附屬醫院秦艷茹教授作為第一作者的安羅替尼治療中國實體瘤伴肝轉移患者的真實世界研究全文在線發表于Frontiers in Pharmacology（影響因子4.8） [1]。該研究覆蓋全國5家大型腫瘤中心、納入475例臨床常見實體瘤伴肝轉移患者，系統描繪了安羅替尼在此類患者中的療效和安全性。本文將對研究數據進行詳細解讀，以饗讀者。

研究背景

肝轉移癌（亦稱繼發性肝癌）是指全身其他部位的惡性腫瘤轉移至肝臟[2]。流行病學數據顯示[3]，轉移性肝癌的發生率是原發性肝臟惡性腫瘤的18-40倍。在肺癌、結直腸癌、胃癌及胰腺癌等常見實體瘤中，肝轉移的發生率尤高。

多項研究表明[4,5]，肝轉移是實體瘤預后的獨立危險因素。一旦出現肝臟，往往意味著疾病侵襲性增強，預后急劇惡化。與無肝轉移患者相比，這部分患者的生存期顯著縮短，未治療者的中位總生存期（OS）僅為1-11個月[4,5]。然而，當前臨床對于實體瘤伴肝轉移的治療手段有限且療效遭遇瓶頸[6-9]，臨床亟需尋找更為有效且依從性更佳的治療方案。

血管生成是肝轉移發生發展過程中的重要環節。近年研究揭示[3,10-12]，肝轉移灶獨特的微環境可能是導致其難治和預后差的核心原因。安羅替尼作為我國自主研發的一種口服小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠強效阻斷VEGFR 1-3，PDGFR α/β，FGFR 1-4，c-kit等關鍵信號通路，其獨特的“三重機制”—促進血管正?；?、改善腫瘤基質重編程、調節腫瘤免疫微環境，為攻克肝轉移提供了理論依據。

盡管此前多項臨床試驗已初步探索了安羅替尼在實體瘤伴肝轉移亞組中的療效[13-15]，但受限于樣本量，其證據仍需補充。為了在更廣泛的真實臨床場景中驗證其價值，研究者開展了這項多中心、大樣本的真實世界回顧性研究。本研究旨在全面評估安羅替尼治療常見實體瘤伴肝轉移患者的有效性與安全性，以期為這一難治性人群的臨床決策提供更有力的循證依據。

研究設計

本研究為一項多中心、回顧性真實世界研究，由山東省腫瘤醫院牽頭，聯合鄭州大學第一附屬醫院、北京大學腫瘤醫院、浙江省腫瘤醫院及中山大學腫瘤防治中心共同開展。研究通過醫院信息系統，對2020年1月至2023年2月期間接受安羅替尼治療的實體瘤伴肝轉移患者進行了數據收集與統計分析，涵蓋基線特征、療效及安全性信息。本研究的主要終點客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）；次要終點包括肝轉移灶ORR（hORR）、肝轉移灶PFS（hPFS）、OS、緩解持續時間（DoR）以及安全性。

研究結果

1.患者基線特征

本研究共篩選715例患者，最終納入475例伴有肝轉移的晚期實體瘤患者（圖1）。該隊列在腫瘤類型分布上具有多樣性，涵蓋非小細胞肺癌（20.63%）、胃癌（15.37%）、結直腸癌（14.95%）、乳腺癌（10.11%）、食管癌（9.68%）及小細胞肺癌（9.05%）等多種常見實體瘤，確保了研究結果的廣泛適用性與代表性。

從基線特征來看，該患者群體呈現出“高齡、重負荷、多線治療失敗”的典型特征，高度契合臨床實踐中此類難治性人群的真實狀況：

• 年齡偏大：中位年齡65.5歲，超過半數患者（57.26%）年齡≥65歲；

• 腫瘤負荷重：95.16%的患者表現為多發肝轉移；

• 治療線數靠后：90.53%的患者接受安羅替尼治療時已至三線及以上；

• 治療方案以足量單藥為主：83.16%的患者接受安羅替尼單藥治療，起始劑量多為12mg/天。

截至數據截止日期（2023年2月28日），總體人群的中位隨訪時間為6.67個月（95% CI：6.40–6.97），中位治療持續時間為4.14個月（范圍：0.69–9.36）。

圖1. 患者篩選流程圖

表1. 患者基線特征

2.核心療效數據

2.1腫瘤緩解：深度緩解，持久獲益

在腫瘤緩解方面，安羅替尼展現了令人鼓舞的數據?？傮w人群的ORR為17.89%，疾病控制率穩定；針對肝轉移灶，hORR達到18.74%，顯示出安羅替尼對肝轉移病灶的有效控制?？傮w人群的中位DoR為8.63個月（95% CI：6.57–NR），肝轉移灶的中位hDoR更是達到了8.80個月。這意味著一旦治療起效，患者可維持較長時間的腫瘤緩解狀態。對于不同的腫瘤類型，胃腸道癌患者獲益相對更明顯，ORR和hORR分別達到21.85%和20.17%；肺癌（15.60%和19.15%）、乳腺癌（12.50%和18.75%）及婦科腫瘤（10.42%和10.42%）均觀察到了不同程度的腫瘤緩解。

表2. 腫瘤緩解情況

2.2 無進展生存期：肝內/肝外同步控制

總人群的中位PFS為5.80個月（95% CI：5.27–6.60）（圖2A）。亞組分析顯示，年齡、性別、腫瘤類型、治療方案（安羅替尼單藥、安羅替尼聯合PD-1抑制劑或安羅替尼聯合化療）等亞組間的中位PFS無顯著差異，證實了療效的廣泛一致性。（表3）

總人群的中位hPFS為6.03個月（95% CI：5.33–6.60）（圖2B），與總體人群的中位PFS高度接近，提示安羅替尼不僅能控制原發灶，更能有效抑制肝轉移灶的生長，實現了“肝內、肝外同步獲益”，打破了肝轉移難治的僵局。年齡、腫瘤類型或治療方案亞組間的中位hPFS無顯著差異。（表4）

此外，本研究發現：對于BMI<18.5 kg/m2的患者，其中位PFS（4.57個月）和hPFS（4.53個月）均顯著短于正常或超重患者（P<0.05）。這可能與低BMI往往預示著更差的營養儲備和更強的腫瘤侵襲性有關，提示臨床對于低BMI患者在抗腫瘤治療的同時應積極強化營養支持，以改善預后。對出現肝轉移<6個月即接受安羅替尼治療的患者，生存獲益相對更大。該組患者的中位PFS顯著延長至8.10個月，hPFS也相應延長。提示盡早干預（在肝轉移發生的“血管依賴期”早期介入），可能更大化安羅替尼的療效，從而使患者生存獲益更大。

圖2. 總體人群無進展生存期（A）、肝轉移灶無進展生存期（B）和總體人群總生存期（C）的Kaplan-Meier曲線

2.3 總生存期：各瘤種均展現生存獲益

總人群的中位OS為9.53個月（95% CI：8.40–NR）（圖2C）。對于多線治療失敗的晚期實體瘤患者，接近10個月的生存期具有重要的臨床價值。不同亞組間的中位OS無顯著差異（表5），提示各瘤種患者通過安羅替尼治療均實現了更長期的生存跨越。

表3

PFS亞組分析

表4

hPFS亞組分析

表5

OS亞組分析

（點擊可查看大圖）

安全性方面，在475例患者中，安羅替尼展現了優異的安全性特征，非常適合后線、高齡及體弱患者使用。任何級別不良事件（AEs）的發生率為19.58%，≥3級AEs發生率僅為1.68%且均為血液學毒性。僅3.58%的患者因AEs經歷了安羅替尼劑量降低或中斷治療，僅0.63%的患者因AEs停藥，未發生任何AEs導致的死亡事件（表6）。盡管真實世界研究可能存在AEs低估的情況，但數據仍充分證明了安羅替尼的安全性優勢。它不僅適用于身體狀況尚可的患者，更為那些難以耐受高強度治療的人群提供了安全、有效的治療選擇。

表6. 安全性數據

研究結論

本研究基于真實世界數據，系統評估了安羅替尼在實體瘤伴肝轉移患者中的療效和安全性。研究結果顯示，安羅替尼在此類復雜病情患者中展現出顯著的臨床獲益。具體而言，總人群的中位PFS為5.80個月，中位hPFS為6.03個月，中位OS為9.53個月，這些數據與基線無肝轉移患者相比具有非劣效性，且不同腫瘤類型亞組間的療效指標基本相似。此外，在安全性方面，安羅替尼的不良反應譜總體可接受，未出現不可預期的毒性事件。上述結果表明，安羅替尼在實體瘤伴肝轉移患者中不僅能夠有效延長生存時間，還具備良好的耐受性，為其在該領域的進一步應用奠定了堅實基礎。

臨床價值

本研究作為目前首個聚焦安羅替尼治療實體瘤伴肝轉移患者的真實世界研究，具有重要的臨床指導意義。首先，研究結果為臨床醫生提供了關于安羅替尼在臨床常見實體瘤伴肝轉移患者中實際應用效果的可靠參考，尤其是在治療線數靠后的患者中，其穩定的療效和可控的安全性特征增強了臨床用藥的信心。其次，通過對比不同腫瘤類型亞組的療效和安全性數據，揭示了安羅替尼在多種常見實體瘤中的潛在普適性，為個體化治療方案的制定提供了依據。最后，本研究強調了真實世界數據在藥物評價中的重要性，為未來類似研究的設計和實施提供了借鑒，有助于推動精準醫學的發展。

研究展望

本研究雖具積極意義，但仍受限于樣本量及回顧性設計所致的潛在偏倚。未來需通過大規模前瞻性研究驗證結果，并探索療效預測標志物及聯合方案。隨著研究深入，安羅替尼在實體瘤伴肝轉移治療中的應用前景將更加廣闊，有望為患者帶來更多獲益。

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執行：Atai

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