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慢性腎臟病（CKD）已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，影響著超過8.5億人 [1] 。而在中國，糖尿病腎臟病（DKD）已成為中老年人發(fā)生終末期腎病（ESRD）的首要病因 [2] 。當(dāng)“糖”與“腎”的危機(jī)交織，如何選擇既能有效降糖，又能保護(hù)腎臟的藥物，成為臨床醫(yī)生與患者共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

近年來，聚乙二醇洛塞那肽等胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）周制劑，在DKD治療領(lǐng)域不斷積累循證證據(jù)。它不僅展現(xiàn)出卓越的降糖療效，更在腎臟保護(hù)、心血管獲益及安全性方面確立了獨(dú)特的臨床優(yōu)勢，為DKD患者提供了強(qiáng)有力的治療新選擇。

腎臟保護(hù)：從減少尿蛋白到延緩腎功能衰退

DKD的核心病理特征之一是尿白蛋白排泄增加。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）不僅是診斷DKD的關(guān)鍵指標(biāo)，更是評估疾病進(jìn)展和心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測因子。減少尿蛋白，是保護(hù)腎功能、延緩DKD進(jìn)展的關(guān)鍵。

降尿蛋白療效與SGLT2i相當(dāng)

一項(xiàng)發(fā)表于2024年的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）納入了106例輕中度DKD且血糖控制欠佳的患者，旨在比較洛塞那肽與鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）達(dá)格列凈的療效與安全性。研究結(jié)果顯示，治療24周后，洛塞那肽組的UACR自基線平均下降29.3%，達(dá)格列凈組下降31.8%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p = 0.336）。

該研究表明，在減少尿蛋白排泄方面，洛塞那肽展現(xiàn)出了與指南推薦的一線DKD用藥達(dá)格列凈相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

真實(shí)世界研究印證腎臟獲益

另一項(xiàng)納入364例輕中度DKD患者的回顧性真實(shí)世界研究進(jìn)一步證實(shí)了洛塞那肽的腎臟保護(hù)作用。該研究顯示，包括洛塞那肽（n=159）在內(nèi)的GLP-1RAs治療6個月后，患者的UACR顯著降低了40.3%，同時24小時尿蛋白和估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）也得到顯著改善（均p <0.001）。這提示，洛塞那肽不僅能減少尿蛋白排泄，還有助于延緩腎功能的進(jìn)行性下降。

腎功能改善與度拉糖肽相當(dāng)

最新發(fā)表在《中華糖尿病雜志》的一項(xiàng)探索性隨機(jī)對照研究，將洛塞那肽與同為GLP-1RA周制劑的度拉糖肽進(jìn)行了頭對頭比較。該研究納入了206例早期DKD患者，治療6個月后發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽組與度拉糖肽組的UACR、血肌酐（Scr）、eGFR等腎功能指標(biāo)的改善程度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。這意味著，本研究中作為國產(chǎn)原研的GLP-1RA周制劑，洛塞那肽在保護(hù)腎功能方面的表現(xiàn)，與進(jìn)口長效GLP-1RA藥物相當(dāng)。

獨(dú)特機(jī)制：調(diào)節(jié)ROCK通路，從源頭干預(yù)腎臟損傷

除了上述臨床層面的明確獲益，研究者們還在探索洛塞那肽腎臟保護(hù)背后的潛在機(jī)制。Rho相關(guān)蛋白激酶（ROCK）的激活與腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化及足細(xì)胞損傷密切相關(guān)，被認(rèn)為是DKD的潛在治療靶點(diǎn) [6] 。

在上述探索性RCT中，研究者發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽能夠顯著降低早期DKD患者血清中的ROCK水平。治療后3個月和6個月，洛塞那肽組患者的血清ROCK水平均明顯低于對照組，且與度拉糖肽組的降低幅度相當(dāng)（表1） [5] 。

表1. 3組受試者治療期間血清ROCK水平比較（pg/ml，xˉ ± s）

這一發(fā)現(xiàn)提示，洛塞那肽可能通過抑制ROCK信號通路，減輕腎臟的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。這為洛塞那肽的腎臟獲益提供了新的機(jī)制解釋 [5] 。

多重獲益：降糖、減重、調(diào)脂、護(hù)心，且胃腸道不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)低

DKD的管理是一個系統(tǒng)工程，僅關(guān)注血糖或單一指標(biāo)往往不夠。洛塞那肽的價(jià)值在于其能夠?qū)崿F(xiàn)多維度的心腎代謝綜合管理。

卓越降糖，平穩(wěn)控糖

RCT研究顯示，洛塞那肽治療DKD患者24周可使糖化血紅蛋白（HbA 1c ）下降1.30%，與達(dá)格列凈（下降1.29%）相當(dāng) [3] ；而在針對DKD患者的真實(shí)世界研究中，以洛塞那肽為主的GLP-1RAs可使HbA 1c 降幅達(dá)到1.77% [4] 。

另一項(xiàng)針對DKD患者的RCT研究中，洛塞那肽能顯著提升葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR），治療6個月后TIR達(dá)到72.53%，達(dá)到目前指南推薦的TIR>70%的控制目標(biāo)，幫助患者實(shí)現(xiàn)更平穩(wěn)的血糖控制，減少血糖波動帶來的危害 [5] 。

減重降脂，改善代謝

RCT研究還顯示，洛塞那肽治療24周可使DKD患者體重平均下降3.9kg，且在降低甘油三酯（TG）水平方面顯著優(yōu)于達(dá)格列凈（p = 0.023） [3] 。從而為合并肥胖和血脂異常的DKD患者帶來額外獲益。

顯著降低高危人群心血管風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)納入12341例合并心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素T2DM患者的大型真實(shí)世界研究（FLYING研究）證實(shí)，相比接受非腸促胰島素類降糖藥治療，洛塞那肽能夠顯著降低主要心血管不良事件（3P-MACE）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32% [7] 。

最近召開的歐洲內(nèi)科學(xué)大會（ECIM 2026）公布的兩項(xiàng)真實(shí)世界研究則進(jìn)一步證實(shí)了洛塞那肽在心血管保護(hù)方面的優(yōu)勢。其中一項(xiàng)研究（FIGHTING-2）顯示，洛塞那肽相比傳統(tǒng)的DPP-4抑制劑（DPP-4i）使3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)降低42% [8] ；另一項(xiàng)研究（FIGHTING-3）顯示，洛塞那肽在降低3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)方面顯著優(yōu)于同類藥物司美格魯肽（P=0.025）和利拉魯肽（P<0.001） [9] 。

考慮到DKD患者往往是心血管疾病的高危人群，這一心血管獲益進(jìn)一步提升了洛塞那肽的綜合治療價(jià)值。

胃腸道反應(yīng)和低血糖不良事件風(fēng)險(xiǎn)低

在臨床實(shí)踐中，藥物的安全性與耐受性直接影響患者的治療依從性。一項(xiàng)針對DKD患者的真實(shí)世界研究特別關(guān)注了不同GLP-1RA的安全性差異。結(jié)果顯示，盡管在研究中洛塞那肽組患者數(shù)量最多（占44%），但其胃腸道反應(yīng)的總發(fā)生率（17.6% vs 30.6%~51%）和低血糖發(fā)生率（3.1% vs 8.2%~11.5%）均低于其他GLP-1RA（包括利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽） [4] 。

結(jié)語

從減少尿蛋白到改善腎功能，從調(diào)節(jié)潛在致病通路到提供心腎雙重保護(hù)，國產(chǎn)原研GLP-1RA周制劑聚乙二醇洛塞那肽在糖尿病腎病領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)正日益豐滿。它不僅為臨床醫(yī)生提供了降尿蛋白的新選擇，更在研究中證實(shí)了其不輸于其他長效GLP-1RA藥物的腎臟保護(hù)作用。

對于廣大DKD患者而言，洛塞那肽的出現(xiàn)，意味著在控制疾病進(jìn)展的道路上，多了一把兼具降糖、護(hù)腎、護(hù)心、減重、調(diào)脂多重功效的“利器”，且具有良好的安全性和依從性。隨著更多研究的深入開展，洛塞那肽將在DKD的個體化治療中發(fā)揮更加重要的作用，為改善患者的生存質(zhì)量和長期預(yù)后帶來更多希望。

專家簡介

樂 嶺 教授

解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

• 主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師

• 解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任

• 湖北省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員

• 武漢醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會分會副主任委員

• 湖北省預(yù)防醫(yī)學(xué)會糖尿病分會常委

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會微血管并發(fā)癥學(xué)組委員

• 中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松與骨礦鹽分會繼續(xù)教育學(xué)組委員
  

• 以第一作者、通訊作者發(fā)表論文六十余篇，其中SCI論文十余篇，副主編及參編專著五部， 中華糖尿病雜志、國際內(nèi)分泌與代謝病雜志特邀審稿專家，主持各級課題十項(xiàng)并獲多項(xiàng)成果獎，享受軍隊(duì)特殊津貼

參考文獻(xiàn)：

[1] World Kidney Day. https://www.worldkidneyday.org/2025-campaign/

[2] Scilletta S, Di Marco M, Miano N, et al. Update on diabetic kidney disease (DKD): focus on non?albuminuric DKD and cardiovascular risk[J]. Biomolecules, 2023, 13(5):752.

[3] Cao Y, Cao S, Zhao J, Zhao J, Zhao Y and Liu Y (2024) Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide in treating mild-to-moderate diabetic kidney disease in type 2 diabetes patients: a randomized, open-label, clinical trial. Front. Endocrinol. 15:1387993.

[4] Y Cao et al. Real-World Clinical Effectiveness of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist on Mild-to-Moderate Diabetic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes: A Retrospective, Single-Arm Clinical Trial. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity 2024:17 2913–2921.

[5] 盧艷紅,董靖,鄭喬君,等. 聚乙二醇洛塞那肽保護(hù)早期糖尿病腎臟病患者腎臟功能的探索性隨機(jī)對照研究[J]. 中華糖尿病雜志,2026,18(2):156-162.

[6] Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, et al. The physiology,pathology, and therapeutic interventions for ROCKisoforms in diabetic kidney disease[J]. Front Pharmacol,2020, 11:585633.

[7] Li J, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025 Feb 13;6(2):e70094.

[8] Xuefeng Yu, et al.Real-World Comparison Of The Effects Of Loxenatide Versus DPP4i On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-2).ECIM 2026.Abstract No.0633.

[9] Hong Wu,et al. Real-World Comparison Of Loxenatide Versus Other GLP-1RAs On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-3).ECIM 2026. Abstract No.0635.

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