上海
生活中，我們能夠記住事情、跟人正常聊天以及學會新東西，就是因為腦內信號兵配合默契來保證信息傳遞順暢。，一旦它們配合出現裂縫，就會導致我們的社交記憶出現異常……
基于此，2026年5月13日，河南醫藥大學路承彪團隊在《Science Advances》雜志發表了“PPT1 selectively depalmitoylates GAP43 to regulate neuronal excitability and cognitive function”，揭示了PPT1可特異性去除GAP43的棕櫚酰修飾，進而調控神經元興奮性與認知功能。
本研究發現PPT1是調控GAP43修飾的關鍵酶。一旦兩者配合失常，會導致神經元發育、突觸傳遞和海馬神經環路功能紊亂，進而損傷認知能力且不伴隨溶酶體病變；補充PPT1可有效修復異常。該通路是維持大腦神經環路穩定的關鍵，失常會引發神經發育疾病，也為相關腦病提供了新的治療靶點。
圖一 PPT1 如何精準調控GAP43棕櫚酰化？
已有研究已知GAP43能發生棕櫚酰化修飾。本研究在293T細胞中過表達GAP43，用不同濃度棕櫚酰化抑制劑處理后，實驗證實GAP43確實會被棕櫚酰化，且抑制劑濃度越高，其修飾水平越低。
通過結構模擬預測PPT1和GAP43能緊密結合，再經免疫共沉淀、質譜分析進一步驗證兩者確實存在相互作用，證明GAP43是PPT1的天然作用底物，PPT1是專門調控GAP43的去棕櫚酰化酶；同時在海馬神經元中觀察到兩者天然共定位，說明這種相互作用在體內真實存在、有生理功能。
已有研究發現缺失PPT1會讓GAP43棕櫚酰化水平升高，本研究進一步探究作用位點：預測GAP43有兩個關鍵半胱氨酸修飾位點。單獨突變任意一個位點，都不影響和PPT1結合；但兩個位點同時突變后，二者結合與細胞內共定位都明顯減弱。
另外，檢測不同月齡PPT1敲除小鼠發現，發現敲除鼠體內GAP43棕櫚酰化水平都明顯偏高。
綜上，GAP43是PPT1的底物，PPT1主要通過識別GAP43的兩個半胱氨酸位點，調控其去棕櫚酰化修飾。
圖二 GAP43突變如何擾亂神經環路活動？
在體電生理檢測發現，和正常小鼠相比，GAP43點突變小鼠海馬CA1區腦電波明顯改變：低頻活動變弱、高頻活動變強。
為弄清背后原因，從突觸層面做了深入探究。利用腦片電生理記錄發現，突變小鼠興奮性突觸電流的幅度、發放頻率都明顯升高，神經元放電更密集、間隔更短。鈣成像也證實，突變小鼠神經元鈣信號活動顯著增強。
高爾基染色顯示，突變小鼠海馬神經元樹突更復雜、分支更多，和細胞實驗結果一致。另外，PPT1缺失會引發溶酶體貯積病變，但GAP43點突變小鼠的海馬溶酶體數量、形態都和正常小鼠無差別，說明該突變不影響溶酶體功能。分子檢測發現，該突變只特異性上調谷氨酸受體GluA1的表達，其他突觸蛋白和抑制性神經元標志物均無明顯變化。
綜上，GAP43位點突變會增強興奮性突觸傳遞，最終導致大腦神經環路興奮性異常偏高。
圖三 GAP43點突變小鼠的認知與社交功能缺陷
明確GAP43點突變會導致突觸和神經環路興奮異常后，本研究進一步驗證是否會引發行為缺陷。
水迷宮實驗表明，突變小鼠找到隱藏平臺耗時更久，探索期進入目標象限更慢、穿越平臺次數更少且游泳速度正常，說明空間學習記憶能力下降，運動能力不受影響。Y 迷宮實驗也證實，突變小鼠短時空間工作記憶受損。三箱社交實驗顯示，突變小鼠社交偏好和社交識別能力均明顯變差。步態檢測結果說明，突變小鼠步幅、步速、肢體運動節律等均與正常小鼠無差異，基礎運動功能不受影響。
綜上，GAP43 棕櫚酰化異常會造成小鼠學習記憶衰退、社交行為障礙，但不影響正常肢體運動能力。
總結
本研究明確了PPT1-GAP43去棕櫚酰化通路調控神經元發育、突觸傳遞和神經環路穩態的關鍵作用，闡明該通路紊亂引發學習記憶衰退、社交行為異常的分子與環路機制。既揭示了神經發育疾病的全新發病機理，也為棕櫚酰化紊亂相關腦病提供了新的作用靶點和干預思路。
文章來源：
DOI: 10.1126/sciadv.aeb4675
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