難治性抑郁癥（TRD）是臨床上的一個(gè)難題。當(dāng)初始抗抑郁藥效果不佳時(shí)，臨床指南主要推薦兩種藥物策略：換用另一種抗抑郁藥，或者在原有基礎(chǔ)上加用一種增效藥物。

雖然TRD通常定義為對(duì)兩種足量足療程的單藥治療均無(wú)反應(yīng)，但即便只在一種抗抑郁藥失敗后，增效治療也可能比換藥更具優(yōu)勢(shì)。

臨床實(shí)踐中，抗抑郁藥之間的聯(lián)合（例如在SSRI基礎(chǔ)上加用米氮平）很常見(jiàn)，但指南通常優(yōu)先推薦使用鋰鹽、喹硫平、阿立哌唑以及（艾司）氯胺酮進(jìn)行藥物增效。

即使在緩解之后，殘留癥狀、癥狀波動(dòng)和頻繁復(fù)發(fā)也很常見(jiàn)，通常需要長(zhǎng)期治療。然而，由于缺乏足夠效力的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，目前的治療指南主要依賴短期試驗(yàn)（通常6-12周）。

現(xiàn)在，三項(xiàng)長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)終于填補(bǔ)了這一空白（表1）。它們一致表明：艾司氯胺酮、喹硫平和普拉克索的增效治療，可帶來(lái)持續(xù)獲益。

表1. TRD增效治療的長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

試驗(yàn)名稱

比較方案

樣本量

治療時(shí)長(zhǎng)

主要發(fā)現(xiàn)

LQD研究(鋰鹽 vs 喹硫平)

鋰鹽 vs 喹硫平（增效）

約250例

12個(gè)月

喹硫平在大多數(shù)結(jié)局上優(yōu)于鋰鹽（盡管并非全部）

PAX-D研究

普拉克索 vs 安慰劑（增效）

約180例

12個(gè)月

普拉克索明顯優(yōu)于安慰劑

ESCAPE-TRD研究

艾司氯胺酮鼻噴劑vs 喹硫平（增效）

約670例

8個(gè)月（主要終點(diǎn)32周）

艾司氯胺酮優(yōu)于喹硫平，盡管藥物成本高但具有成本效益優(yōu)勢(shì)

各項(xiàng)研究的局限性：

LQD和ESCAPE-TRD研究均未對(duì)患者和治療醫(yī)生設(shè)盲；PAX-D研究中，由于普拉克索組具有獨(dú)特的副作用特征且因副作用脫落率高，可能存在功能性失盲。ESCAPE-TRD研究中，鑒于艾司氯胺酮的新穎性、需要監(jiān)督給藥和非口服途徑，預(yù)期效應(yīng)可能被放大。

此外，LQD和PAX-D的樣本量小于ESCAPE-TRD；PAX-D和ESCAPE-TRD的入組標(biāo)準(zhǔn)可能限制了其結(jié)論向真實(shí)世界TRD人群的外推性——在真實(shí)世界中，治療特異性風(fēng)險(xiǎn)具有臨床重要性。在ESCAPE-TRD中，申辦方資助和試驗(yàn)協(xié)調(diào)也可能影響了相對(duì)療效的評(píng)估。

這些發(fā)現(xiàn)提出了重要的實(shí)踐問(wèn)題：在TRD的臨床決策框架中，（艾司）氯胺酮是否應(yīng)該比喹硫平和鋰鹽更早地被考慮？普拉克索應(yīng)該放在什么位置（如果有位置的話）？

作者觀點(diǎn)是：雖然這些試驗(yàn)結(jié)果促使我們重新考慮如何選擇增效方案，但它們并不支持一個(gè)簡(jiǎn)單的、普遍適用的治療層級(jí)。相反，它們拓展了我們對(duì)現(xiàn)有選擇的認(rèn)識(shí)，并支持從“什么藥對(duì)所有人都排第一”轉(zhuǎn)向“什么藥對(duì)哪類患者最有效”——評(píng)估的依據(jù)是獲益的持久性、耐受性、臨床特征以及實(shí)施可行性。

（艾司）氯胺酮的前景受到一些挑戰(zhàn)的制約，在大多數(shù)情況下它不能作為一線增效藥物。這些挑戰(zhàn)包括：給藥和監(jiān)測(cè)的高成本、濫用/依賴的潛能、安全性/耐受性問(wèn)題，以及證據(jù)基礎(chǔ)中的解釋性問(wèn)題（包括不完美的盲法、可能被放大的安慰劑效應(yīng)、參與者自我選擇和治療預(yù)期對(duì)組間臨床反應(yīng)的影響，以及不良事件報(bào)告完整性的擔(dān)憂）。

雖然這些限制使得（艾司）氯胺酮不宜過(guò)早使用，但對(duì)于特定患者——例如那些需要快速獲益且醫(yī)療服務(wù)基礎(chǔ)設(shè)施能夠確保安全給藥和監(jiān)測(cè)的——它可能是合適的。

喹硫平和鋰鹽仍然是主流選擇，但它們也有公認(rèn)的局限性。鋰鹽的不良反應(yīng)有充分記錄，但通過(guò)細(xì)致的臨床管理可以降到最低；在自殺風(fēng)險(xiǎn)升高的情況下，鋰鹽尤其適用。喹硫平通常被認(rèn)為相對(duì)耐受良好，但長(zhǎng)期使用會(huì)帶來(lái)代謝、鎮(zhèn)靜和心血管風(fēng)險(xiǎn)；它可能最適合那些有明顯焦慮或失眠的患者。

普拉克索顯示出前景，尤其是在快感缺乏為主要表現(xiàn)的患者中。它的不良反應(yīng)需要被考慮，特別是惡心和多巴胺相關(guān)的沖動(dòng)控制障礙。這些可以通過(guò)優(yōu)化劑量或使用緩釋制劑來(lái)減輕。此外，需要頭對(duì)頭比較和實(shí)用性研究來(lái)確定它在增效治療步驟中的位置。

總結(jié)

這些是首次在TRD中檢驗(yàn)增效治療超過(guò)6個(gè)月且具備足夠效力的隨機(jī)試驗(yàn)，它們顯示了持續(xù)獲益，填補(bǔ)了一個(gè)長(zhǎng)期的證據(jù)空白。

這一新證據(jù)應(yīng)該對(duì)未來(lái)治療指南的更新產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影響。尤其，指南應(yīng)當(dāng)納入獲益的持久性、耐受性、治療負(fù)擔(dān)和服務(wù)可行性，而不是主要依賴短期試驗(yàn)和簡(jiǎn)化的治療層級(jí)。實(shí)施過(guò)程中的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題（診斷延遲、專科能力有限、無(wú)效治療的長(zhǎng)期使用）必須同步解決，否則潛在獲益無(wú)法惠及患者。

參考文獻(xiàn)

Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Pharmacological augmentation for people with treatment-resistant depression. The British Journal of Psychiatry. Published online 2026:1-2. doi:10.1192/bjp.2026.10673

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