2026年5月19日，北京大學(xué)趙揚(yáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院談偉強(qiáng)團(tuán)隊(duì)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院楊勇團(tuán)隊(duì)及北京大學(xué)第三醫(yī)院成形外科畢洪森團(tuán)隊(duì)、南京昕瑞再生醫(yī)藥科技有限公司在Cell Reports Medicine期刊發(fā)表了題為T(mén)ranscriptome-guided development of a fibrosis-reversal compound reduces skin scarring and allows regeneration via mitochondrial uncoupling的研究論文。

該研究基于DRUG-seq2化學(xué)擾動(dòng)轉(zhuǎn)錄圖譜開(kāi)展藥物篩選及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開(kāi)發(fā)出新型逆轉(zhuǎn)皮膚瘢痕小分子候選藥物FR-1（fibrosis-reversal compound 1），并首次揭示其通過(guò)線(xiàn)粒體解偶聯(lián)逆轉(zhuǎn)纖維化的分子機(jī)制。

與病理性瘢痕（增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等）臨床常用藥物曲安奈德（triamcinolone acetonide, TA）相比，以FR-1為活性成分的乳膏藥效更好且副作用更低，為病理性瘢痕的臨床干預(yù)及創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了全新靶點(diǎn)和候選小分子藥物。

創(chuàng)傷后形成的病理性瘢痕，如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，不僅嚴(yán)重影響患者外觀，還常伴隨局部功能障礙，造成生理、心理雙重負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有的臨床常規(guī)治療（如局部注射TA）雖能在一定程度上改善增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，但往往會(huì)引發(fā)皮膚萎縮等嚴(yán)重的醫(yī)源性副反應(yīng)，且頻繁注射導(dǎo)致患者依從性較低。

因此，尋找既能逆轉(zhuǎn)成纖維細(xì)胞病理性活化、抑制細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，又不會(huì)破壞皮膚原有生理結(jié)構(gòu)的新型外用藥物，是皮膚修復(fù)與再生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。

針對(duì)上述臨床痛點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)利用患者切除廢棄的瘢痕組織來(lái)源、處于激活狀態(tài)的瘢痕成纖維細(xì)胞，結(jié)合低成本、高通量的轉(zhuǎn)錄組篩選技術(shù)（DRUG-seq2），從多個(gè)維度對(duì)具有潛在抗纖維化活性的候選化合物分子進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估。

研究發(fā)現(xiàn)，一種東南亞草藥天然產(chǎn)物成分Rottlerin展現(xiàn)出極強(qiáng)的成纖維細(xì)胞激活表型的逆轉(zhuǎn)潛力。為突破Rottlerin的成藥性缺陷，團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationship, SAR）分析進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，成功獲得衍生化合物FR-1。

實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)R-1顯著改善了溶解性和穩(wěn)定性，且激酶脫靶效應(yīng)大幅降低。在體外細(xì)胞模型中，F(xiàn)R-1展現(xiàn)出顯著的劑量依賴(lài)性逆轉(zhuǎn)纖維化效應(yīng)，不僅能強(qiáng)效下調(diào)纖維化標(biāo)志因子I型膠原（type I collagen, COL1A1）與α平滑肌肌動(dòng)蛋白（alpha-smooth muscle actin, α-SMA）等的表達(dá)，還能上調(diào)有胞外基質(zhì)降解功能的基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1, MMP1）。在更貼近臨床的人源瘢痕疙瘩體外組織塊培養(yǎng)模型中，F(xiàn)R-1顯著抑制了瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的遷移與增殖。

這種卓越的體外活性在體內(nèi)模型中得到了進(jìn)一步證實(shí)。在小鼠線(xiàn)性瘢痕模型和全層皮膚切除硅膠圈夾板模型中，F(xiàn)R-1干預(yù)均能大幅縮小瘢痕面積、顯著降低膠原沉積，而溶劑對(duì)照和不干預(yù)組的瘢痕面積則呈現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大趨勢(shì)。

更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了藥物遞送方式，實(shí)現(xiàn)了從局部注射向局部外用（乳膏制劑）的轉(zhuǎn)變，并通過(guò)體外透皮試驗(yàn)（in vitro permeation testing, IVPT）證實(shí)了FR-1具備優(yōu)異的透皮滲透能力與良好的安全性。

在線(xiàn)性瘢痕模型中，F(xiàn)R-1外用乳膏與臨床常用藥物TA的平行對(duì)比顯示：FR-1不僅達(dá)到了同等高效的抗纖維化水平，還有效避免了TA引起的皮膚萎縮等副反應(yīng)，完好地保護(hù)了毛囊，促進(jìn)創(chuàng)面實(shí)現(xiàn)了趨于正常生理結(jié)構(gòu)的組織再生性修復(fù)。

此外，在人源瘢痕疙瘩異種移植模型中，盡管FR-1對(duì)已形成的陳舊性基質(zhì)降解作用有限，但其顯著抑制了移植物與宿主組織交界處的肌成纖維細(xì)胞活化、血管生成及炎癥浸潤(rùn)。這種給藥方式的優(yōu)化、出色的透皮遞送效率以及良好安全性，顯示了FR-1作為新型抗纖維化候選藥物極高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

通過(guò)深入探索其作用機(jī)制（mechanism of action, MOA），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FR-1不依賴(lài)Rottlerin以往被認(rèn)為的蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡/衰老途徑發(fā)揮逆轉(zhuǎn)纖維化狀態(tài)的作用，而是主要通過(guò)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體解偶聯(lián)降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平，逆轉(zhuǎn)肌成纖維細(xì)胞的活化表型，最終促進(jìn)了組織重塑和瘢痕逆轉(zhuǎn)。

有意思的是，線(xiàn)粒體解偶聯(lián)機(jī)制曾被用于開(kāi)發(fā)減肥藥；研究發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)的候選減肥藥BAM15等線(xiàn)粒體解偶聯(lián)劑或者線(xiàn)粒體解偶聯(lián)蛋白的過(guò)表達(dá)也有一定逆轉(zhuǎn)瘢痕的作用。

綜上，該研究不僅首次將“線(xiàn)粒體解偶聯(lián)”機(jī)制引入組織器官纖維化調(diào)控領(lǐng)域，提出干預(yù)皮膚病理性瘢痕的新型靶點(diǎn)，而且開(kāi)發(fā)出兼具藥效與安全性的候選外用小分子藥物FR-1，為實(shí)現(xiàn)皮膚無(wú)瘢愈合奠定了理論和技術(shù)基礎(chǔ)，同時(shí)也為其他實(shí)體器官纖維化疾病的干預(yù)提供了理論依據(jù)和新策略。

該研究由北京大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)高等研究院、生命科學(xué)聯(lián)合中心趙揚(yáng)研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院整形外科談偉強(qiáng)教授、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院楊勇教授及北京大學(xué)第三醫(yī)院成形外科畢洪森教授擔(dān)任共同通訊作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生陳春野、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士研究生許芮霖為本文共同第一作者。南京昕瑞再生醫(yī)藥科技有限公司莫明廣博士承擔(dān)本項(xiàng)目的小分子構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化、化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及其藥化研究，劉洋、池軍、吳嘉豪等在苗頭化合物篩選方面做出重要貢獻(xiàn)。昕瑞再生將進(jìn)一步實(shí)施該項(xiàng)目的轉(zhuǎn)化工作。該研究得到了中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金（談偉強(qiáng)教授，82172206；趙揚(yáng)研究員，32470882）和昕瑞再生的資助。

參考資料：

[1]Chen, C.-Y. et al. Transcriptome-guided development of a fibrosis-reversal compound reduces skin scarring and allows regeneration via mitochondrial uncoupling. Cell Reports Medicine 7 (2026).

編輯 | 木白

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