每次在醫(yī)院抽完血，我都會(huì)經(jīng)歷一段難熬的時(shí)光。坐在叫號(hào)大廳的長椅上，我會(huì)用四根手指死死壓住另一只胳膊，直到護(hù)士口中的“按壓五分鐘”終于結(jié)束，才會(huì)小心翼翼地松開早已酸痛的手指。

而拔牙后的等待則是另一種折磨。每當(dāng)麻藥的勁一點(diǎn)點(diǎn)褪去，疼痛感漸漸浮現(xiàn)時(shí)，我卻仍要緊咬那坨該死的棉球，感受著它貪婪地吸走口腔中殘存的所有水分，在醫(yī)生叮囑“嚴(yán)禁喝水”的那兩小時(shí)里，強(qiáng)忍嘴里的干澀。

這些痛苦其實(shí)都源自同一件事：我們的血液需要時(shí)間才能凝固，形成的血凝塊也并不牢靠，哪怕只是輕微的動(dòng)作，都有可能導(dǎo)致傷口重新出血。對(duì)于診室里的我而言，這些都只是小麻煩。但在分秒必爭(zhēng)的急救現(xiàn)場(chǎng)，止血的速度則可能直接決定生死。全球每年約有200萬人死于大出血，血液每多流一分鐘，患者就離危險(xiǎn)更近一步。因此，科學(xué)家一直在尋找更快、更可靠的止血方法。

在一項(xiàng)最近發(fā)表于《自然》（Nature）的研究中，加拿大麥吉爾大學(xué)的李劍宇團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)頗為巧妙的方案。他們通過改造紅細(xì)胞，將止血時(shí)間縮短到了驚人的5秒。

“我們要做的，就是補(bǔ)齊血凝塊的短板”

早在實(shí)驗(yàn)室成立之初，李劍宇就在尋找能迅速封住傷口的生物膠水。理想情況下，這種材料應(yīng)當(dāng)能迅速覆蓋傷口、止住流血，還不會(huì)引起身體的免疫排斥反應(yīng)。

目前市面上的許多止血材料，都選擇從豬或牛等動(dòng)物的身上提取膠原蛋白，再將其處理成明膠，用于覆蓋在傷口表面。可問題在于，對(duì)于人體的免疫系統(tǒng)而言，這些來自動(dòng)物的成分終究是外來物，可能引發(fā)免疫排斥和炎癥反應(yīng)。一旦炎癥反應(yīng)過強(qiáng)，傷口本身的修復(fù)和再生也會(huì)受到影響，而高分子材料也面臨同樣的問題。

在李劍宇看來，血液自己形成的血凝塊，或許就是生物性能最佳的生物膠水。每當(dāng)我們受傷出血時(shí)，血小板都會(huì)迅速聚集到傷口處。身體會(huì)啟動(dòng)一連串凝血反應(yīng)，讓纖維蛋白在傷口處交織成網(wǎng)格。紅細(xì)胞、血小板和其他血液成分會(huì)被這張大網(wǎng)包裹起來，最終形成血凝塊，堵住血管或組織上的缺口。不僅如此，血凝塊中還含有多種促進(jìn)組織修復(fù)的生長因子，能幫助身體逐步重建受損部位。

血液凝固示意圖，藍(lán)色的“骨架”為纖維蛋白網(wǎng)，網(wǎng)住了紅細(xì)胞（紅色）和血小板（淺綠色）等成分| ANNE WESTON, EM STP, THE FRANCIS CRICK INSTITUTE/SCIENCE SOURCE

可血凝塊也有許多問題。它易碎、易松動(dòng)，而且形成過程也太“慢”了。天然凝血通路需要經(jīng)過層層級(jí)聯(lián)的信號(hào)放大，與此同時(shí)，血液中原本游離的纖維蛋白需要先聚集成長鏈，而后交織成網(wǎng)，最后還需要進(jìn)一步加固，整個(gè)過程耗時(shí)數(shù)分鐘。

能否不大幅改變血凝塊的組成，卻能讓它形成得更快、更牢呢？這便是美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后研究員蔣帥兵的思路。2020年，蔣帥兵來到李劍宇課題組讀博，他將目光鎖定在了血凝塊內(nèi)部，希望能從細(xì)胞工程的角度來改造血凝塊?！拔覀円龅?，就是補(bǔ)齊它的短板?！彼f。

不到5秒鐘，

原本還在大量出血的傷口被封住了

研究團(tuán)隊(duì)仔細(xì)分析了血凝塊的結(jié)構(gòu)。在這個(gè)由纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)包裹的結(jié)構(gòu)中，近一半的體積由紅細(xì)胞占據(jù)。但這些紅細(xì)胞只是起著填充作用，在血凝塊的力學(xué)特性上幾乎毫無貢獻(xiàn)。他們意識(shí)到，如果能讓這些原本近乎“閑置”的紅細(xì)胞在血凝塊內(nèi)額外搭起一套支架，或許就能改變血凝塊的力學(xué)特性。

因此，他們需要將紅細(xì)胞們連接起來，并且最好一步到位，避開天然凝血通路中的層層反應(yīng)。于是，他們將目光投向了一項(xiàng)后來摘得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)桂冠的技術(shù)——點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）。這是一種能在復(fù)雜溫和的條件下，像“魔術(shù)貼”一樣，快速精準(zhǔn)地將不同分子拼接起來的化學(xué)反應(yīng)。

一套改造紅細(xì)胞的策略逐漸清晰起來：只要先在紅細(xì)胞表面裝上一類能發(fā)生點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的“魔術(shù)貼搭扣”，再加入少量帶有另一類“搭扣”的高分子材料，那么當(dāng)它們相遇時(shí)，原本分散的紅細(xì)胞就能借助這些高分子材料，形成細(xì)胞支架。

在眾多點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)中，蔣帥兵選擇了一種反應(yīng)速度極快、而且不會(huì)和人體內(nèi)成分發(fā)生反應(yīng)的類型。它在幾秒之內(nèi)即可完成，也已經(jīng)應(yīng)用在了臨床試驗(yàn)中。至于用來連接紅細(xì)胞的高分子材料，則選擇了透明質(zhì)酸。透明質(zhì)酸廣泛存在于人體組織中，也是許多醫(yī)療和美容產(chǎn)品中常見的成分。

蔣帥兵從人的血液中分離出了紅細(xì)胞，將“魔術(shù)貼搭扣”分子隨機(jī)連接到了紅細(xì)胞表面的膜蛋白上，而后又將這些改造過的紅細(xì)胞重新放回了血液。接著，他將這種改造過的血液與帶有另一種“搭扣”的透明質(zhì)酸溶液快速混合，用注射器滴在了肝臟大出血的大鼠上。

研究人員在大鼠肝臟大出血模型中測(cè)試了“點(diǎn)擊凝血”的效果｜蔣帥兵提供

不到5秒鐘，原本還在大量出血的傷口竟然被封住了。對(duì)比之下，那些未經(jīng)治療的大鼠則足足出血了4分多鐘，失血量接近全身血液的五分之一。在真實(shí)世界的急救現(xiàn)場(chǎng)，這樣的時(shí)間和出血量的差別極有可能是生與死的距離。為了致敬“點(diǎn)擊化學(xué)”，他們也將自己的方法命名成了“點(diǎn)擊凝血”。

蔣帥兵表示，從拿到血液樣本到完成改造、放入注射器，他能在30分鐘之內(nèi)完成。至于更緊急的情況，他們也能提前改造血庫中的血液樣本，并冷藏備用。李劍宇解釋道：“改造后的透明質(zhì)酸非常穩(wěn)定，可以長期儲(chǔ)存，而改造后的血液樣本也能在冰箱中保存至少一個(gè)月。相較而言，血小板這類止血材料通常只能保存不到一周時(shí)間。”

利用“房間里的大象”

肉眼看上去，“點(diǎn)擊凝血”形成的血凝塊與天然血凝塊幾乎沒有區(qū)別。但只要用鑷子輕輕拉扯，你便會(huì)發(fā)現(xiàn)，“點(diǎn)擊凝血”形成的血凝塊能被拉得格外長。測(cè)試結(jié)果顯示，這種血凝塊的斷裂韌性比天然血凝塊提高了10倍以上。“這是全方位的力學(xué)性能提升?！笔Y帥兵感嘆道。

“點(diǎn)擊凝血”產(chǎn)生的血凝塊韌性提升了10倍以上｜蔣帥兵供圖

之所以發(fā)生這種變化，恰恰是因?yàn)檠芯繄F(tuán)隊(duì)利用了此前一直被人們忽略的紅細(xì)胞。李劍宇形容，在血凝塊中，紅細(xì)胞就是“房間里的大象”。他說：“如果紅細(xì)胞不再只是填充‘房子’空間的成分，而是變成了蓋‘房子’的‘磚塊’，那么當(dāng)血凝塊發(fā)生較大的形變時(shí)，即便這些細(xì)胞很軟，它們也依然能夠耗散能量，從而增強(qiáng)血凝塊的韌性?！笔Y帥兵也提到，這種耗散能量的特性，也讓他們的血凝塊能更牢固地黏附在傷口上，黏附性能提升了4倍。

不過，“點(diǎn)擊凝血”的機(jī)制似乎比他們最初設(shè)想的要更復(fù)雜。蔣帥兵發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他把這種人造血凝塊中的紅細(xì)胞裂解掉后，血凝塊竟然依然穩(wěn)定存在。這種奇特的現(xiàn)象讓他意識(shí)到，“點(diǎn)擊凝血”可能并不只是把一個(gè)個(gè)紅細(xì)胞連在一起那么簡(jiǎn)單。

蔣帥兵猜想，實(shí)際被納入該細(xì)胞支架的也許遠(yuǎn)不止紅細(xì)胞的表面。成熟紅細(xì)胞雖然沒有細(xì)胞核，但它們內(nèi)部仍然有一套細(xì)胞骨架，能幫助紅細(xì)胞維持形狀?！凹t細(xì)胞膜上的一些蛋白質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞骨架連在一起，因此，我們有可能把整個(gè)細(xì)胞骨架都納入了血凝塊的支架中?！彼f。

當(dāng)然，李劍宇也承認(rèn)，和過去一些用高分子材料制成的生物膠水相比，通過“點(diǎn)擊凝血”形成的血凝塊，其韌性可能仍然低了兩三個(gè)數(shù)量級(jí)。但李劍宇強(qiáng)調(diào)，他們的方法只用了不到1%的外源高分子材料，而一些傳統(tǒng)生物膠水中的高分子含量甚至可能高達(dá)40%。外源材料越多，就越可能引發(fā)免疫反應(yīng)，因此“點(diǎn)擊凝血”在生物相容性上具有明顯優(yōu)勢(shì)。

不止止血，還能幫助修復(fù)

由于這種血凝塊主要由天然血液形成，所以它和天然血凝塊一樣，也能促進(jìn)組織修復(fù)。研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中看到了相應(yīng)證據(jù)。使用這種方法止血后，大鼠受傷的肝臟能夠逐漸修復(fù)，最后甚至能接近其原本的狀態(tài)。

這種極佳的修復(fù)作用自然離不開人造血凝塊能穩(wěn)定黏附于傷口的特性，但另一方面，這也可能是因?yàn)槿嗽煅龎K會(huì)長時(shí)間停留在傷口處。

的確，“點(diǎn)擊凝血”中的成分本身都可以被人體降解。體內(nèi)的巨噬細(xì)胞會(huì)一點(diǎn)點(diǎn)吞噬這些結(jié)構(gòu)，一些酶也會(huì)逐漸將其中的透明質(zhì)酸拆解開來。最終，這些降解產(chǎn)物會(huì)進(jìn)入身體自身的循環(huán)，再通過肝臟、腎臟等途徑被清理出去。

但相比于天然血凝塊，“點(diǎn)擊凝血”產(chǎn)生的血凝塊仍然會(huì)停留得更久一些。正常情況下，天然血凝塊幾天內(nèi)就會(huì)逐漸降解殆盡，而“點(diǎn)擊凝血”形成的血凝塊結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，降解速度也明顯更慢。李劍宇表示，他們觀察到，這種血凝塊大約需要一個(gè)月時(shí)間才能在體內(nèi)基本降解，完全降解則可能需要兩個(gè)月左右。

從止血的角度看，這意味著血凝塊能降低再次出血的風(fēng)險(xiǎn)；從修復(fù)角度看，這種“慢”也是一種優(yōu)勢(shì)，因?yàn)檫@讓血凝塊中的生長因子有更充足的時(shí)間作用于周圍組織，幫助受損部位逐步恢復(fù)。這也是李劍宇認(rèn)為它不同于許多傳統(tǒng)止血材料的地方。

他說：“過去，很多材料確實(shí)能夠很好地止血，但它們?cè)趧?chuàng)傷修復(fù)方面都有很大的問題。一些外源性的材料很難被身體降解，它們停留在體內(nèi)引發(fā)的免疫排斥和炎癥反應(yīng)也會(huì)影響創(chuàng)傷修復(fù)?！?/p>

不過，一種生物材料能在體內(nèi)停留長達(dá)一個(gè)月時(shí)間，自然也會(huì)帶來安全性的擔(dān)憂。蔣帥兵表示，他們?cè)趧?dòng)物體內(nèi)觀察了一到兩個(gè)月，目前并未發(fā)現(xiàn)這種血凝塊有何不良影響。他們還用血液中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果也并未出現(xiàn)免疫排斥跡象。

此外，對(duì)于某些自身血小板含量較低，或者纖維蛋白原水平不足的患者，這種方法同樣具有潛力。對(duì)他們而言，自身較弱的凝血功能會(huì)降低輸血的效果，而如果給他們大量輸入血小板，又可能打破原本的凝血平衡，在人體內(nèi)不需要的地方形成血栓?！拔覀儙酌腌娋湍茉趥谔幮纬裳龎K，只會(huì)產(chǎn)生局部影響，不會(huì)進(jìn)入體內(nèi)其他地方造成血栓?！崩顒τ钫f道。

更多的應(yīng)用場(chǎng)景，更嚴(yán)苛的挑戰(zhàn)

盡管有上述提到的種種優(yōu)點(diǎn)，這并不意味著“點(diǎn)擊凝血”已經(jīng)適用于所有出血場(chǎng)景。

目前，研究團(tuán)隊(duì)主要測(cè)試了器官損傷造成的出血，尚未驗(yàn)證“點(diǎn)擊凝血”在動(dòng)脈出血中的效果。動(dòng)脈出血更加兇險(xiǎn)，血流速度更快、壓力更高，因此對(duì)止血材料的固定能力、抗沖刷能力和安全性都提出了更嚴(yán)苛的要求。

蔣帥兵也強(qiáng)調(diào)，材料類止血產(chǎn)品用于動(dòng)脈出血，本身就是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的問題。到目前為止，還沒有哪一種材料類止血產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于動(dòng)脈性出血，原因在于風(fēng)險(xiǎn)太高：如果材料經(jīng)由傷口進(jìn)入動(dòng)脈血管、抵達(dá)下游器官，就有可能在那里誘發(fā)血栓，甚至造成致命后果。

蔣帥兵（左）和李劍宇（右）｜蔣帥兵供圖

李劍宇透露，他們目前已經(jīng)聯(lián)系了蒙特利爾的一家初創(chuàng)公司，希望推動(dòng)這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)一步向臨床轉(zhuǎn)化。但他認(rèn)為，“點(diǎn)擊凝血”的潛力并不只有止血，他還希望能把同樣的思路擴(kuò)展到紅細(xì)胞之外，用于皮膚創(chuàng)傷修復(fù)等場(chǎng)景。

快速形成局部血栓的能力，也可能會(huì)在另一些疾病治療中發(fā)揮作用。例如，在動(dòng)脈瘤或某些體內(nèi)大出血中，醫(yī)生有時(shí)需要精確地封堵特定血管，因此“點(diǎn)擊凝血”或許也能用于這類場(chǎng)景。

蔣帥兵坦言，真正的臨床轉(zhuǎn)化從來都不是一件容易的事。“點(diǎn)擊凝血”還需要經(jīng)過更大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、嚴(yán)格的安全性評(píng)估、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，以及漫長的臨床試驗(yàn)。但他表示，他們已經(jīng)盡可能從一開始就向臨床應(yīng)用靠近：“我們使用的材料均源自人體本身，使用的化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。同時(shí)，我們的操作手段也與目前臨床上使用的其他止血材料相同。在這些方面，我們已經(jīng)讓它的轉(zhuǎn)化潛力最大化了。至于剩下的，我們只能交給時(shí)間。”

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1705649

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-026-10412-y

作者：黃雨佳

編輯：黎小球

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