上海
生活里我們都有這樣的感受：心情低落、陷入抑郁時，人會變得懶得動彈、不愿主動探索新鮮事物，對外界失去好奇和探索的欲望。這種探索意愿下降、做事沒動力，正是抑郁癥非常典型的核心表現。
目前臨床和基礎研究大多關注抑郁的情緒低落、行為絕望，卻缺少一套能精準衡量探索動機減退的評價方法，也搞不清楚大腦里到底是哪條神經通路在調控這份探索欲。同時，焦慮和抑郁情緒常常容易混淆，兩者都會讓人變得謹慎退縮，但背后的行為特點和大腦機制并不一樣，一直缺少清晰的區分方式。
基于此，2026年5月19日，南方醫科大學基礎醫學院高天明院士、陳翌華教授研究團隊在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發表了“The multilevel exploration test, a novel paradigm to measure exploratory behavior in depression animal models and the involvement of the PL-ZI circuit”揭示了多層探索實驗：一種用于檢測抑郁癥動物模型探索行為的新型實驗范式及邊緣前皮層-未定帶環路的作用機制。
本研究研發了全新的多層探索實驗裝置（MET）評估動物探索行為，接下來在抑郁癥動物模型中驗證其有效性。抑郁小鼠探索動機顯著下降，激活特定神經環路可改善其抑郁相關行為；作者進一步表明該裝置功能完善、檢測高效，可為抑郁癥研究和抗抑郁新藥研發提供幫助。
圖一 新型探索動機評估實驗裝置的有效性驗證
作者首先構建了多層探索實驗體系，可量化檢測動物的分層探索動機。為減少小鼠避光習性的干擾，實驗裝置全部采用不透光材質，嚴格控制光照。
實驗中，讓單只小鼠在裝置內自由探索 6 分鐘，其探索行為可分為搜尋、關注探查、趨近三個動態階段：搜尋是小鼠在單一層面的初步活動，關注探查則是對新奇刺激的無定向探索（非必經階段），趨近是進入新層面或折返原有層面的行為。作者通過以探索時長、潛伏期為核心指標，并結合相關指數得出探索評分，以此評定動物探索動機。
結果顯示，小鼠在第一層和第三層的探索時長遠長于第二層，同時晝夜行為表現穩定；同一批小鼠間隔 3 日、14 日重復實驗，探索評分無顯著差異，證明該實驗范式穩定性良好，可進一步用于實驗。
圖二 抑郁與焦慮小鼠的探索行為差異
作者進一步探究抑郁樣小鼠的探索動機是否發生變化：首先構建慢性社交挫敗應激抑郁模型，通過社交實驗區分易感（有抑郁樣行為、自主活動正常）和抗壓小鼠，結果顯示易感小鼠探索評分顯著下降，抗壓小鼠無變化，并且發現造模 10 天后探索評分與社交互動指數正相關。給易感小鼠單次注射氯胺酮可恢復受損的探索動機。
研究還構建了多種抑郁模型，所有模型小鼠均有典型抑郁行為、自主活動正常且進入各層級的潛伏期更長、探索時更短、探索評分更低，說明抑郁樣動物普遍存在探索動機衰退，氯胺酮可逆轉這一缺陷。
此外，短期社交挫敗應激僅讓小鼠出現焦慮、探索評分無波動；長期應激會隨強度改變小鼠探索動機，符合臨床重度抑郁發病規律；焦慮模型小鼠僅潛伏期延長、探索評分未變，說明單純焦慮不會導致探索動機缺損，探索評分降低與應激易感性相關。
圖三 調控腦環路能挽回抑郁小鼠探索動力
為弄清多層探索實驗中探索行為的神經機制，研究通過病毒標記，發現邊緣前皮層有大量神經元投射到未定帶，且小鼠完成探索實驗后，這些神經元活性明顯升高，推測該神經環路（PL-ZI）活性受抑會降低探索動機。
為驗證猜想，研究用化學遺傳學技術抑制這類投射神經元，結果小鼠探索潛伏期延長、探索時縮短、探索評分下降，但自主運動正常，說明這類神經元的正常活動是探索動機正常的必要條件。通過全腦成像發現，該通路神經纖維主要分布在未定帶，少量在隔區。
進一步實驗中，激活抑郁易感小鼠的該神經環路，不僅提高了其探索評分，還改善了糖水偏好、縮短了強迫游泳不動時長，起到了抗抑郁作用。
綜上，邊緣前皮層投射到未定帶的神經元是調控探索行為的關鍵，抑制該環路會導致探索動機受損，激活則能挽回缺損并發揮抗抑郁效果。
總結
本研究搭建了一套可靠的動物探索行為評價新范式，能精準衡量小鼠探索動機，區分抑郁與焦慮狀態。該研究不僅為抑郁癥動機障礙研究提供了全新的實驗手段，同時也為挖掘抗抑郁新藥靶點、研發治療策略提供了十分重要的理論基礎。
文章來源：
https://doi.org/10.1038/s41401-026-01812-x
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