引言

男性Y染色體擁有獨特的進化歷史和基因組結構。它經歷了廣泛的分化和調控重塑，形成了一條既緊湊又結構復雜的染色體。其序列富含回文重復和擴增子區域，這促進了基因轉換，但也使Y染色體易于發生結構重排和不穩定。其近一半的內容由重復元件組成，反映了其獨特的基因組景觀。

Y染色體雖然比X染色體小，但仍保留了男性發育所需的關鍵編碼和非編碼元件。其中包括決定睪丸分化的性別決定區Y（SRY）和生殖細胞成熟所需的無精子癥因子（AZF）基因簇。除了生殖功能，Y連鎖基因還調控轉錄、染色質重塑和信號轉導，影響涉及免疫調節、應激反應和雄激素受體（AR）信號傳導的分子網絡。顯然，Y染色體是決定性別的重要因素，對健康具有廣泛影響。

Y染色體的結構畸變，最顯著的是造血細胞中的Y染色體丟失（LOY）。LOY是男性造血細胞中最常見的體細胞基因組改變，影響超過70歲男性的40%以上。此外，LOY已在多種其他組織中被檢測到，具有潛在不同或未知的臨床意義。LOY的機制是多因素的，在造血細胞中包括染色體分離錯誤和年齡相關的基因組不穩定性。盡管衰老是最重要的風險因素，但環境暴露（尤其是吸煙）、其他致癌物以及感染性寄生蟲（如引起血吸蟲病的埃及血吸蟲）也與血液和膀胱癌中LOY發生率增加相關。Y染色體的結構脆弱性，由于其重復內容和著絲粒區域較弱，使其易于發生有絲分裂錯誤和微核形成。隨著時間的推移，克隆造血和選擇性生長優勢（如增殖增加和免疫逃逸）可導致LOY細胞的富集。遺傳不穩定性可能驅動LOY，也可能是LOY的結果。此外，全基因組關聯研究已發現與血液中LOY風險增加相關的單核苷酸多態性（SNP），提示存在遺傳成分。男性通常疾病負擔更重，預期壽命比女性短約5年，LOY可能是其中的一個促成因素。

LOY在癌癥中的患病率在不同腫瘤類型間差異顯著。值得注意的是，LOY在腫瘤細胞或免疫細胞中的影響是復雜的，并非普遍有害。一些研究表明，在某些腫瘤類型中LOY具有背景依賴性甚至有益的關聯，表明LOY通過不同途徑影響腫瘤生物學。

一、LOY作為癌癥的驅動因素與伴隨因素

盡管大規模生物信息學研究揭示了造血LOY與癌癥之間的廣泛關聯，但功能研究對于驗證因果關系至關重要。

1. LOY的分子與細胞后果

LOY最直接的后果是Y連鎖基因表達的缺失，包括調控免疫、轉錄和細胞分化的基因，以及可能也與癌癥相關的Y連鎖非編碼元件的消除。此外，LOY誘導廣泛的表觀遺傳重塑，包括常染色體基因表達的改變和DNA甲基化的重塑。

染色質調控的破壞可能是通過丟失Y連鎖基因如KDM5D和UTY（也稱為KDM6C）介導的，它們編碼組蛋白去甲基酶。UTY屬于KDM6組蛋白去甲基酶家族，UTY表現出弱或沒有催化活性，但它保留了支架和染色質結合能力，通過去甲基化組蛋白H3賴氨酸27三甲基化（H3K27me3）維持其增強子活性；其缺失會破壞組蛋白標記的穩定性并使增強子沉默，從而放大轉錄失調。KDM5D是一種Y染色體編碼的H3K4me3去甲基酶，通常作為腫瘤抑制因子發揮作用。其丟失（通常通過LOY）與多種癌癥類型的侵襲性疾病、免疫逃逸、轉移、治療耐藥和不良預后相關。

除了染色質調控，LOY廣泛損害免疫監視，通過影響免疫細胞分化和功能促進腫瘤發生。LOY是白細胞中最常見的體細胞改變，特別是在淋巴和髓系群體中。來自人類和小鼠研究的進一步證據表明，LOY在肝、肺和結直腸癌中促進調節性T（Treg）細胞的免疫抑制表型，在膀胱癌中損害抗原呈遞基因的表達，并在多種癌癥類型中抑制免疫識別基因，促進免疫逃逸。此外，LOY促進腫瘤微環境中CD4? T和CD8? T細胞的功能障礙和耗竭。

Y染色體在免疫系統調控中的功能重要性可能由多個編碼免疫相關蛋白的Y基因介導。這些包括免疫受體基因，如編碼細胞因子受體GM-CSF受體α亞基（CSF2RA）和IL-3受體α亞基（IL3RA）的基因，以及表面標記CD99。此外，多個其他Y連鎖基因已知會影響癌癥中的免疫調節。Kdm5d和Uty的缺失在體內促進腫瘤生長，至少部分是通過損害抗原呈遞和增強免疫逃逸。DDX3Y在異種移植小鼠模型或人類白血病細胞系中調節細胞因子信號和T細胞激活。此外，Y染色體攜帶多個RNA加工和剪接因子，包括DDX3Y和RBMY，以及精子發生相關調節因子如EIF2S3Y、UTY和ZFY，它們可能通過選擇性剪接調節免疫細胞功能。

除了損害免疫監視，腫瘤細胞中的LOY還與轉錄調控的改變以及泛癌背景下向有氧糖酵解的代謝重編程相關，這與腫瘤細胞侵襲性和治療耐藥性相關。人類腫瘤和小鼠癌癥模型的研究表明，LOY可以激活DNA修復途徑促進生存。轉錄組數據還表明，LOY腫瘤細胞中的雄激素信號通路受到破壞。一個潛在的機制是KDM5D的丟失，它是AR表達的正調節因子。然而，需要功能測定來因果性地將LOY與失調的AR信號聯系起來。

造血LOY與系統性激素變化相關，包括老年男性中性激素結合球蛋白水平升高和游離睪酮水平降低，提示內分泌和表觀遺傳后果。LOY也經常與致癌突變（如TP53和CBL）或腫瘤抑制基因（如TET2）突變同時發生。LOY和TP53突變之間的關聯已在多種癌癥類型中報道，包括骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。

此外，LOY在癌癥和造血細胞中對性激素途徑的影響可能是通過丟失Y連鎖調節因子、表觀遺傳重編程和免疫微環境重塑介導的。多個Y基因參與AR調節。

2. LOY作為癌癥生物學的伴隨因素

盡管LOY與癌癥和一系列其他疾病的關聯日益增加，LOY可能僅作為伴隨事件，反映疾病相關因素而非驅動疾病。造血LOY與健康男性的日歷年齡密切相關，并且經常與其他年齡相關體細胞突變（如DNMT3A、TET2或ASXL1突變）或克隆造血特征性突變（如意義未明的克隆造血相關變異）同時發生。LOY進一步反映了有害的環境和生活方式暴露，與吸煙、空氣污染、砷、除草劑和有機氯農藥呈正相關。在白細胞和癌組織中，LOY信號提示基因組不穩定性，基于其與整體非整倍性、大型常染色體嵌合事件、基因組不穩定性標記物增加和DNA修復標記物減少的關聯。此外，LOY反映了免疫功能障礙，這是癌癥的關鍵因素。最后，LOY與慢性炎癥和其他免疫相關異常（如罕見自身免疫性疾病）以及更易感染嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2相關。

二、LOY作為生物標志物

高通量測序和單細胞技術的日益普及提高了我們在單個細胞和細胞群體或組織中檢測和量化LOY的能力，從而支持臨床和研究應用。

1. 研究與臨床環境中的LOY檢測

LOY的準確檢測對于研究和臨床應用至關重要。雖然最初通過核型分析和熒光原位雜交（FISH）識別，但基于DNA的評估現在依賴于高通量平臺，如SNP陣列、液滴數字PCR、數字PCR、全外顯子組測序（WES）和全基因組測序（WGS）。LOY通常通過使用專門算法（如MADloy和MoCha）減少Y染色體DNA相對于參考基因座來識別。更新的算法（如MosCoverY）能夠從WES或WGS覆蓋度數據中穩健估計LOY。然而，LOY檢測的準確性取決于多種因素，包括研究設計、參考樣本的選擇、算法、閾值和過濾策略。

2. LOY作為癌癥風險和死亡率的預后標志物

LOY日益被視為癌癥風險和預后的獨立生物標志物。大型隊列研究已確定造血LOY（在外周血細胞中檢測到）是老年瑞典男性全因和非血液癌癥死亡率的獨立預測因子，以及英國男性實體瘤風險的獨立預測因子。造血LOY進一步與結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和睪丸生殖細胞腫瘤以及白血病（包括AML和髓系腫瘤，特別是MDS）的發病率增加相關，并與膠質母細胞瘤的生存期降低相關。骨髓中的LOY作為急性白血病的克隆標記，通常在AML和慢性髓系白血病中提示更具侵襲性的病程。

擴展這些發現，腫瘤組織中的LOY是多種癌癥類型不良預后的獨立標志物，包括食管腺癌、葡萄膜黑色素瘤、前列腺腺癌、間皮瘤、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌和肺癌。使用WES數據的泛癌分析進一步證實LOY是不良結局的預測因子。跨17種上皮癌類型的單細胞RNA測序顯示，CD4? T細胞、CD8? T細胞或上皮細胞中的LOY與生存期降低相關，當LOY存在于所有三個區室時觀察到最差的預后。轉錄組研究還將LOY與12種腫瘤類型的癌癥風險升高聯系起來。

有趣的是，LOY也可能產生保護作用。造血LOY與視網膜疾病和原發性高血壓風險降低以及類風濕關節炎延遲發作相關。在癌癥中，腫瘤LOY與腎細胞癌和肺癌（中國隊列）的改善結局相關。矛盾的是，LOY也可能預測對特定療法（尤其是免疫治療）的良好反應，凸顯了這種潛在生物標志物的背景依賴性。

3. LOY作為生物標志物的優勢與局限性

LOY可能作為疾病風險的生物標志物，同時也可能發揮直接的病理生理效應，但這些作用的相對貢獻仍有爭議。現有證據支持造血LOY作為一種廉價、敏感的生物標志物，能夠在男性中實現快速檢測和風險評估。其與年齡、生活方式、基因組不穩定性的關聯，以及與疾病風險、克隆性質的強烈聯系，使得LOY作為早期診斷和監測工具特別有價值，尤其是在癌癥中。

盡管有這些有希望的發現，但當前知識受到人群多樣性缺乏的限制。大多數LOY研究集中在歐洲血統個體（94%），其他種族代表性不足。歐洲LOY風險等位基因不能很好地預測非歐洲人群的LOY。此外，LOY與疾病的關聯因種族而異。LOY在歐洲隊列中增加肺癌風險，但在中國隊列中降低風險，同時增加歐洲隊列中的前列腺癌風險，但在東亞隊列中不增加。在一項對106名非洲和57名歐洲前列腺癌病例的研究中，非洲男性顯示出更高的致瘤性Y事件發生率，包括KDM5D、PCDH11Y和RBMY的體細胞丟失，而歐洲男性更常攜帶罕見的種系Y變異。

除了血統，臨床轉化還需要定義預測疾病結局的LOY定量閾值。例如，在一項研究中，PBMCs中35%的LOY閾值被用于預測總體死亡率和癌癥特異性死亡率增加。在白血病中，只有骨髓中的完全LOY與更高的MDS風險相關，而其他研究使用骨髓中≥75%或CD34?血細胞中21.5%作為閾值。預后重要性可能因細胞類型而異，大多數研究缺乏LOY水平與癌癥風險或侵襲性之間的明確相關性。

-04-
結語

LOY是一種復雜且多方面的事件，對人類健康，特別是在癌癥背景下，具有相當大的影響。盡管許多研究仍處于早期階段，但越來越多的證據表明LOY可能影響癌癥的發生和發展。然而，LOY是否代表癌癥中自發的原發性起始事件仍不清楚，需要進一步的實驗驗證。LOY的高患病率和致病潛力引發了關于其預防的重要問題。目前的假設表明，環境和行為改變（例如戒煙）可以降低風險。隨著我們對LOY理解的加深，它可能成為癌癥風險和預后以及精準治療（包括免疫治療反應和治療選擇）的寶貴生物標志物。總之，未來的研究需要探索LOY可能驅動癌癥的確切機制，并開發LOY評估作為一般健康風險和治療選擇的精確臨床生物標志物。

參考資料：

Beyond sex determination: the Y chromosome in male cancers. Nat Rev Cancer. 2026 May 21.

以上直播課和PPT均可在知識星球中免費下載，掃描下方二維碼加入“小藥說藥知識文庫”的知識星球

公眾號已建立“小藥說藥專業交流群”微信行業交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業群請主動告知姓名、工作單位和職務。