上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
神經發育障礙（NDD），包括自閉癥譜系障礙（ASD）和發育性癲癇性腦病（DEE），源于調控神經元增殖、分化及突觸成熟相關基因的異常。越來越多的外顯子組測序研究發現，部分 NDD 是由劑量敏感基因的功能部分缺失所致，這些基因的失活會干擾關鍵的發育通路。理解基因劑量不足如何影響神經回路的形成，對于揭示其共同作用機制并開發靶向治療手段至關重要。
編碼酪蛋白激酶 II（CK2）β 調節亞基的CSNK2B基因已被證實是此類劑量敏感基因之一，其新生雜合突變被證實與自閉癥癥、癲癇、智力障礙密切相關。盡管已有強有力的遺傳學和細胞學證據表明 CSNK2B 參與神經發育，但仍存在若干根本性問題尚未解決：尚不清楚僅降低 CSNK2B 劑量是否以及如何在體內引發與自閉癥和癲癇相關的表型，出生后通過基因治療恢復其表達水平能否逆轉已形成的缺陷。此外，目前還缺乏能夠將臨床前模型與未來治療試驗相聯系的轉化性生物標志物。
2026 年 5 月 日，上海交通大學醫學院松江研究員仇子龍教授、上海交通大學醫學院附屬松江醫院都愛蓮主任醫師、上海交通大學醫學院松江研究院丁朝東副研究員作為共同通訊作者（丁朝東、王夏青為論文共同第一作者），在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發表了題為：CSNK2B gene replacement rescues autism-related phenotypes and establishes translational EEG biomarkers 的研究論文。
該研究揭示了 CSNK2B 基因單倍劑量不足導致自閉癥與癲癇的機制，開發了 AAV-CSNK2B 基因療法，顯著逆轉了疾病表型，并建立了無創、可轉化的腦電圖生物標志物，為CSNK2B基因突變相關神經發育疾病的轉化治療奠定了重要基礎。
CSNK2B基因變異可導致伴有自閉癥和癲癇的神經發育障礙，但目前的治療證據和可轉化的生物標志物仍十分有限。
為探究 CSNK2B 基因突變的致病機制及基因治療效果，研究團隊通過 CRISPR-Cas9 基因編輯技術構建了 Csnk2b 單倍劑量不足小鼠模型（Csnk2b+/?），該小鼠模型完美再現了人類患者的核心疾病癥狀，包括社交與認知缺陷、焦慮樣行為、自發性癲癇發作、大腦皮層異常、抑制性中間神經元減少，以及生存率的顯著下降（僅約 60% 可存活至出生后 150 天）。
在此基礎上，研究團隊嘗試了基于 AAV-PHP.eB 載體（可穿越血腦屏障）的基因療法，在小鼠出生后早期進行全腦范圍的CSNK2B基因替換治療。結果顯示，該基因治療可顯著改善小鼠存活率（提升至 80%），并逆轉其大腦結構異常，挽救其社交缺陷、焦慮、記憶損傷等行為行為，同時顯著降低自發性癲癇發生率（從 70% 降至 20% 以下）。
此外，該基因治療還能使神經環路功能相關的大腦活動特征恢復正常，從而首次建立一套無創、可轉化的腦電圖（EEG）生物標志物，包括 θ 波和 γ 波功率、θ/γ 波功率比、頻段相干性與 γ 波段信息傳遞效率，可用于未來基因治療的靶點驗證、劑量優化與長期療效監測。
總的來說，這項研究表明，Csnk2b 基因單倍劑量不足會破壞大腦皮層發育和神經網絡同步，是自閉癥和癲癇的關鍵病因，證實了其癥狀在出生后早期可通過基因治療逆轉，還鑒定出一組簡潔的無創、可轉化的腦電圖生物標志物，為CSNK2B基因突變相關神經發育疾病的轉化治療奠定了重要基礎。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00249-1
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