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告別非此即彼：奧瑞利珠單抗如何改變MS育齡女性的生育困境？

多發(fā)性硬化（MS）好發(fā)于29~39歲的育齡期女性[1]。對于許多尚未生育的患者而言，確診后常面臨兩個核心問題：能否安全地經(jīng)歷妊娠？藥物是否會對胎兒造成不良影響？受限于既往藥物安全性數(shù)據(jù)的缺乏，臨床實踐中通常建議在備孕前數(shù)月乃至更長時間停用治療藥物[2]。然而，停藥后可能出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，使得部分患者在疾病控制與生育計劃之間面臨兩難。近年來，以奧瑞利珠單抗為代表的高效疾病修正治療（DMT）藥物在妊娠期安全性數(shù)據(jù)的不斷積累，這一僵局正在被打破。本文將結(jié)合真實世界研究證據(jù)，探討奧瑞利珠單抗在兼顧疾病控制與生育需求方面的現(xiàn)有證據(jù)與潛在價值。

臨床困境與證據(jù)缺口：妊娠期MS治療的兩難選擇

MS患者關(guān)于生育的困境源于對妊娠期復(fù)發(fā)風(fēng)險的量化認知不足，以及關(guān)鍵安全性證據(jù)的長期缺位。

從疾病自然史來看，妊娠中晚期由于免疫耐受狀態(tài)，復(fù)發(fā)率往往相對下降。但產(chǎn)后3~6個月卻是復(fù)發(fā)的高峰期[3]。這意味著原本依賴DMT控制病情的患者，產(chǎn)后將面臨升高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。尤其對于停藥前疾病活動性較高、或曾頻繁復(fù)發(fā)的女性，產(chǎn)后復(fù)發(fā)不僅可能造成神經(jīng)功能不可逆的累積損傷，還會干擾新生兒照護和產(chǎn)后康復(fù)。

更棘手的是，大多數(shù)DMT藥物在妊娠期和哺乳期的安全性證據(jù)極為有限。一方面，出于倫理考量，藥物注冊研究常規(guī)排除妊娠期女性，導(dǎo)致上市后長期缺乏前瞻性妊娠暴露數(shù)據(jù)；另一方面，部分傳統(tǒng)藥物雖被認為相對安全，但其療效有限，而高效DMT藥物盡管控制疾病更佳，卻各自存在特定的胎兒風(fēng)險信號[4]。臨床實踐因此陷入兩難：繼續(xù)用藥缺乏安全性證據(jù)，停藥則暴露于明確的復(fù)發(fā)威脅。這種證據(jù)真空狀態(tài)，使得醫(yī)患雙方往往被迫在“控制疾病”與“實現(xiàn)生育”之間做出非此即彼的選擇。

堅實的數(shù)據(jù)基石：奧瑞利珠單抗在妊娠期與哺乳期的真實世界證據(jù)

奧瑞利珠單抗作為一種靶向B細胞表面分子CD20的單克隆抗體，近年來發(fā)表的多項真實世界研究和大型藥物警戒數(shù)據(jù)庫分析，為其在圍孕期的安全性構(gòu)建了堅實的證據(jù)體系。以下是關(guān)鍵的幾個發(fā)現(xiàn)：

宮內(nèi)暴露：不增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險

一項匯總了奧瑞利珠單抗全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫中高達3244例MS孕婦妊娠結(jié)局的研究顯示，已知宮內(nèi)暴露于奧瑞利珠單抗的病例達1071例，暴露組與未暴露組的活產(chǎn)率（84.2% vs 88.3%）、早產(chǎn)率（9.5% vs 8.7%）、自然流產(chǎn)率（7.4% vs 9.1%）接近。值得注意的是，暴露組中選擇性終止妊娠的比例從2017年的43%逐年下降至2023年的7.4%，這直觀反映了隨著證據(jù)積累，醫(yī)患雙方對這一方案的信心提升[5]。

新生兒免疫安全：B細胞耗竭罕見且可逆

長期以來，奧瑞利珠單抗令醫(yī)生和患者擔心的風(fēng)險在于其跨越胎盤后導(dǎo)致新生兒B細胞發(fā)育異常，進而增加嚴重感染風(fēng)險。德國神經(jīng)免疫妊娠登記處的一項研究對49名暴露于抗CD20單抗（其中奧瑞利珠單抗占比81.6%）的嬰兒進行了B細胞水平監(jiān)測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：僅在孕中期或孕晚期暴露的嬰兒中觀察到2例B細胞耗竭，但均在出生后2個月內(nèi)恢復(fù)正常。若暴露僅發(fā)生在孕早期或備孕期（末次輸注后3個月內(nèi)受孕），所有嬰兒的CD19陽性B細胞計數(shù)均未低于同齡正常值的第5百分位數(shù)[6]。這一發(fā)現(xiàn)契合了胎盤轉(zhuǎn)運的藥理學(xué)規(guī)律：孕早期暴露幾無影響，孕中晚期暴露雖可引起一過性B細胞減少，但可自行恢復(fù)，且未見繼發(fā)性嚴重感染。

哺乳期用藥：安全且有據(jù)可依

SOPRANINO研究是一項前瞻性、多中心、開放標簽的Ⅳ期臨床研究，旨在評估哺乳期使用奧瑞利珠單抗的母嬰安全性。結(jié)果顯示：母親產(chǎn)后首次輸注后，母乳中藥物含量低于定量下限；所有接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒，其B細胞水平在第一年隨訪期內(nèi)均維持在正常范圍，且呈現(xiàn)與年齡相符的動力學(xué)變化。這些嬰兒的頭圍、體重、身高等生長發(fā)育指標絕大多數(shù)處于正常百分位數(shù)范圍內(nèi)，年齡與發(fā)育進程問卷（ASQ-3）評估的發(fā)育狀況基本正常，對常規(guī)疫苗的體液免疫應(yīng)答良好，血清保護率與預(yù)期一致[7]。以上結(jié)果提示，產(chǎn)后接受奧瑞利珠單抗治療并母乳喂養(yǎng)的嬰兒，其B細胞水平、生長發(fā)育及疫苗應(yīng)答均未受到不良影響。

產(chǎn)后疾病控制：從“復(fù)發(fā)高峰”到“持續(xù)穩(wěn)定”

產(chǎn)后是MS復(fù)發(fā)的高峰期。那么，采用備孕期使用奧瑞利珠單抗、產(chǎn)后恢復(fù)輸注的策略，能否有效預(yù)防孕期及產(chǎn)后復(fù)發(fā)？多項獨立研究給出了一致的答案。

一項針對高活動度MS女性的法國隊列研究采用了以下策略：備孕前1年內(nèi)使用抗CD20單抗，受孕后不再額外輸注，待產(chǎn)后恢復(fù)治療。研究共納入32例女性（33次妊娠），結(jié)果顯示：抗CD20單抗組在產(chǎn)后1年內(nèi)無任何患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)；產(chǎn)后MRI檢查中僅3.2%（1/31）的患者出現(xiàn)新發(fā)或強化病灶；從受孕至產(chǎn)后1年期間，維持無疾病活動證據(jù)（NEDA-3，即無復(fù)發(fā)、無殘疾進展、無MRI新病灶）的患者比例高達96.8%（30/31）[8]。這表明，以奧瑞利珠單抗為代表的抗CD20方案能夠在圍產(chǎn)期全程提供高效、持續(xù)的疾病控制。

基于MSBase國際注冊數(shù)據(jù)的研究共納入1744例患者，其中69例為備孕期使用奧瑞利珠單抗的女性。結(jié)果顯示，該組患者在妊娠期間無復(fù)發(fā)，產(chǎn)后6個月的年復(fù)發(fā)率低至0.09（僅4.1%的患者出現(xiàn)一次復(fù)發(fā)）[9]。此外，一項來自智利的前瞻性縱向觀察研究報告了22例接受奧瑞利珠單抗治療的妊娠患者，其中已分娩的患者在孕期及產(chǎn)后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且新生兒結(jié)局良好[10]。

小結(jié)

綜合上述證據(jù)，奧瑞利珠單抗在圍孕期的安全性已獲得來自全球多個研究支持。這些數(shù)據(jù)為醫(yī)患雙方在充分溝通后制定個體化生育管理方案提供了科學(xué)依據(jù)。隨著證據(jù)的不斷積累，MS女性的生育之路將不再受困于“停藥等待”的被動局面，而是朝著疾病精準控制與家庭計劃并行、更加靈活與個體化的方向穩(wěn)步邁進。

調(diào)研問題

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組. 多發(fā)性硬化診斷與治療中國指南（2023版)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2024, 57(1): 10-23.

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[7]Pietrasanta, C., Bove, R., et al. B-Cell Levels, Humoral Responses and 1-Year Follow-Up in Infants Potentially Exposed to Ocrelizumab During Pregnancy: The Prospective, Multicentre, Open-Label, Phase IV MINORE Study. Presented at jENS 2025.

[8]Demortiere S, Maarouf A, Rico A, et al. Disease Evolution in Women With Highly Active MS Who Suspended Natalizumab During Pregnancy vs Rituximab/Ocrelizumab Before Conception. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023;10(5):e200161. Published 2023 Aug 7.

[9]Yeh WZ, Van Der Walt A, Skibina OG, et al. Disease Activity in Pregnant and Postpartum Women With Multiple Sclerosis Receiving Ocrelizumab or Other Disease-Modifying Therapies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2024;11(6):e200328.

[10]Del Canto A, Cárcamo C, Garcia L, et al. Real-world evidence of ocrelizumab in Chilean patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2025;31(4):444-454.

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