上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
在癌癥研究領域，KRAS基因一直是個令人頭疼的“硬骨頭”。作為人類癌癥中最常被激活的驅動基因之一，其錯義突變常常導致其持續激活，從而引發下游信號級聯失調，進而驅動腫瘤發生。KRAS 基因突變出現在近 25% 的人類癌癥中，尤其是胰腺癌（90%）、結直腸癌（50%）及肺腺癌（30%）。
然而，由于 KRAS 蛋白高親和力結合 GTP 且缺乏傳統小分子抑制劑的合適結合口袋，KRAS 長期依賴被視為“不可成藥”靶點，直到最近才有兩款小分子抑制劑藥物獲得 FDA 批準上市，均靶向 KRAS G12C 突變，用于治療小細胞肺癌。然而，這兩款藥物都易產生耐藥性，且通常只能延長患者幾個月的生命。
2026 年 5 月 27 日，哈爾濱工業大學生命科學與技術學院/哈爾濱工業大學鄭州高等研究院胡穎教授團隊（王星文、張藝為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Farnesylation-driven KRAS phase separation promotes colon tumor growth 的研究論文。
該研究發現，法尼?；揎?/strong>（Farnesylation）驅動的液-液相分離（LLPS），導致KRAS在細胞質中形成功能性凝聚體，促進 KRAS 的加工和信號轉導，從而推動腫瘤生長并抑制了 KRAS G12C 抑制劑的治療效果。此外，研究團隊還發現，常用的降血脂藥他汀類藥物能夠抑制法尼?；揎椧云茐囊?液相分離，從而抑制腫瘤生長，并增強 KRAS G12C 抑制劑的治療效果。
最近，美國 FDA 批準了兩款靶向 KRAS G12C 突變的小分子抑制劑（G12Ci）——索托拉西布（sotorasib）和阿達格拉西布（adagrasib），用于治療非小細胞肺癌。然而，使用索托拉西布治療的患者的無進展生存期僅為 6.8 個月；僅有 45% 的患者對阿達格拉西布表現出部分緩解。此外，即使產生應答的患者也通常會迅速出現耐藥性?，F有的研究證據表明，KRAS G12C 位點的額外突變或 KRAS 信號通路關鍵組分的再激活會導致耐藥表型，這提示了耐藥性的復雜性和多樣性。
生物分子凝聚體是通過一種稱為相分離（Phase Separation，PS）的過程形成的。相分離被越來越多地認為是闡明各種生物學過程的關鍵框架，有望推動我們對信號轉導通路的理解以及抗癌治療策略的發展。
在這項最新研究中，研究團隊發現，KRAS 可形成細胞質凝聚體，且與結腸癌的進展及不良預后相關。KRAS 的凝聚是一個受調控的過程，其法尼基化修飾在調控中發揮著關鍵作用。通過藥物篩選，研究團隊發現，他汀類藥物通過抑制 KRAS 的法尼?；揎椥揎?，從而破壞凝聚體形成，進而抑制腫瘤生長并增強 G12Ci 藥物的治療響應。
具體來說，研究團隊發現，在結腸癌細胞中，KRAS 蛋白會聚集于細胞質中，形成凝聚體。研究團隊進一步發現，這些凝聚體符合典型的液-液相分離（LLPS）特征，能夠融合、具有流動性，且可被破壞相分離的試劑所瓦解。更重要的是，KRAS 的凝聚水平與結腸癌的晚期階段和不良預后相關，表明了這些凝聚體可能不是癌癥發展的副產物，而是推動癌癥發展的加速器。
那么，這些 KRAS 蛋白是如何形成凝聚體的呢？研究團隊進一步發現，KRAS 的超變區（HVR）中的 C185 位點存在法尼酰化修飾（Farnesylation），法尼基化修飾是一種重要的蛋白質翻譯后修飾，相當于給蛋白質特定位點添加了一個疏水的脂質標簽，從而驅動了液-液相分離（LLPS），導致 KRAS 蛋白在細胞質中形成凝聚體。
KRAS 蛋白形成凝聚體后，如何促進腫瘤生長的呢？在正常情況下，KRAS 蛋白要經過一系列加工，才能定位于細胞膜并激活下游通路。而 KRAS 凝聚體能夠有效與 Ras 轉化酶-1（RCE1）相互作用，促進 RCE1 的聚集，增強 KRAS 的加工，并促使其向細胞膜轉移，從而放大 KRAS 信號通路并促進腫瘤生長。此外，生長因子的刺激，會進一步促進 KRAS 凝聚體的形成，放大 KRAS 信號輸出，加速腫瘤生長。
從治療角度來說，研究團隊篩選了經過美國 FDA 批準上市的小分子藥物，發現常用的降血脂藥物他汀類藥物（特別是匹伐他汀）可通過抑制法尼?；揎梺砥茐?KRAS 的液-液相分離（LLPS），從而有效抑制結腸癌生長，并增強 G12Ci 藥物的治療效果。
他汀類藥物之所以能夠發揮上述作用，是因為其通過抑制細胞內的膽固醇合成途徑（甲羥戊酸途徑）中的限速酶——HMG-CoA 還原酶來發揮作用，而該途徑不僅合成膽固醇，還會生成一系列中間產物，其中包括香葉基香葉基焦磷酸（GGPP），而 GGPP 是蛋白質法尼?；揎椝匦璧闹苯又|供體，從而抑制了法尼酰化修飾、破壞了液-液相分離。
總的來說，這些發現揭示了液-液相分離（LLPS）是調控KRAS活性的一種機制，并為 KRAS 基因突變相關癌癥的治療干預提供了有前景的新靶點。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00519-2
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