眾所周知，適當少吃、控制主食攝入，也就是我們常說的“限制葡萄糖”，能有效改善代謝、延緩衰老。也正因如此，輕斷食、地中海飲食、植物性飲食這些方式，近幾年一直被大家追捧。

但現(xiàn)實卻很扎心，絕大多數(shù)飲食方法都有明顯短板，例如必須從年輕時就長期堅持，等到中老年后再開始就會效果減半；只能改善血糖血脂，對最讓人擔心的大腦衰老、神經(jīng)病變毫無幫助；還有的干脆原理不清，效果時靈時不靈，讓人越試越迷茫。

那到底怎么吃才靠譜呢？

最近，兩篇來自國際頂刊的重磅研究，給出了答案：不用拼命餓肚子，不用復雜搭配飲食，只要合理限制一種關(guān)鍵氨基酸——蛋氨酸，就能實現(xiàn)抗衰老+護大腦的雙重效果！既能從細胞層面延長壽命、改善全身代謝，又能在晚年直接逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的病理損傷、保護記憶力。并且，最讓人驚喜的是，這種干預(yù)從晚年開始依然有效。

蛋氨酸是葡萄糖限制延壽的“總開關(guān)”

長久以來，科學家們一直試圖解構(gòu)“卡路里限制”延年益壽的分子機制。第一篇由Zou等人發(fā)表于Science Advances的研究，就將目光聚焦在了最簡單的模式生物——釀酒酵母。實驗?zāi)康脑谟冢?strong>在精確控制營養(yǎng)成分的環(huán)境下，剝離出究竟是“熱量”減少還是“特定營養(yǎng)素”減少觸發(fā)了長壽效應(yīng)。

研究人員首先將酵母置于一種“極端低碳水”環(huán)境中，即將培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從常規(guī)的 2% 驟降至 0.05% ，這是一種經(jīng)典的葡萄糖限制（GR）模型。正如預(yù)期，葡萄糖限制使酵母平均壽命從20.3代延長到24.0代，增加18%。

為了探究這一現(xiàn)象背后的機理，他們運用了核糖體足跡分析和RNA測序技術(shù)，對基因表達的“翻譯”和“轉(zhuǎn)錄”兩個層面進行了全景式掃描。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GR引起了全局性的基因表達重編程，而其中一個最引人注目的變化是：細胞內(nèi)合成和轉(zhuǎn)運蛋氨酸的相關(guān)基因，被系統(tǒng)性地“下調(diào)”了。

正如下圖展示的那樣，關(guān)鍵蛋氨酸轉(zhuǎn)運蛋白Mup1的水平在GR后迅速下降了約30%，而直接測量更顯示，細胞內(nèi)蛋氨酸的濃度在所有氨基酸中降幅位列前茅，成為了最稀缺的氨基酸之一。這一發(fā)現(xiàn)引出了大膽的假設(shè)：葡萄糖限制帶來的壽命延長，實質(zhì)上是“曲線救國”，最終是通過減少蛋氨酸來實現(xiàn)的？！

圖1：GR抑制了蛋氨酸生物合成酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達，導致細胞內(nèi)蛋氨酸水平下降

為了驗證這一點，研究者進行了一個精妙的“回補實驗”。他們向GR培養(yǎng)基中額外添加了 10倍 濃度的蛋氨酸。實驗結(jié)果顯示：僅僅補回蛋氨酸，就完全抵消了GR帶來的壽命延長效果，酵母的壽命回落到正常水平。而補回其他同樣因GR而減少的氨基酸（例如纈氨酸、賴氨酸）則沒有這種效果（下圖2）。這有力地證明了，減少蛋氨酸，而非其他，是GR延壽的核心環(huán)節(jié)！研究還進一步發(fā)現(xiàn)，直接刪除蛋氨酸合成通路上的基因，也足以延長酵母壽命，從而將蛋氨酸推到了調(diào)控壽命的“中心位置”。

圖2：向 GR 培養(yǎng)基中添加額外的蛋氨酸（SD 培養(yǎng)基中含量的 10 倍）可以特異性地抵消 GR 延長壽命的作用，而不會影響 SD 培養(yǎng)基中的壽命

那么，如果連更為簡單的葡萄糖限制，其延壽作用都依賴于蛋氨酸的減少，那直接進行“蛋氨酸限制”又會如何呢？尤其是在與衰老密切相關(guān)的疾病，比如阿爾茨海默病中，它能否發(fā)揮意想不到的療效？

晚年限蛋氨酸還能護腦！

我們都知道，衰老是阿爾茨海默病（AD）的首要風險因素，且AD患者常伴有全身性能量代謝紊亂。然而，許多抗衰老干預(yù)措施在生命晚期啟動時效果會大打折扣。因此，第二項研究就是想要探究：即便在老年階段才開始進行蛋氨酸限制，是否仍能逆轉(zhuǎn)或緩解已形成的AD病理？

實驗針對的是已經(jīng)出現(xiàn)阿爾茨海默病（AD）病理的 14月齡 （相當于人類的中老年）雄性APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠。干預(yù)流程為：給這些“中年危機”的AD小鼠投喂一種特殊的低蛋氨酸飲食（蛋氨酸含量為0.17%，正常為0.86%），連續(xù)喂養(yǎng)17周，直到它們18月齡。對照組則是正常飲食的AD小鼠和野生型小鼠。

實驗結(jié)果令人驚喜！首先在認知功能層面，蛋氨酸限制組的小鼠在新物體識別測試中的辨別指數(shù)和偏好指數(shù)都顯著提高（圖3 C-D），在Y迷宮測試中的自發(fā)交替率也明顯改善（圖3E），表明其工作和識別記憶得到修復。組織學檢查更顯示，蛋氨酸限制顯著降低了小鼠前額葉皮層和海馬中淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積面積，并提升了突觸后標志物PSD-95和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的水平（圖3H-J），增加了突觸的可塑性。

圖3：晚年磁共振成像對老年阿爾茨海默病小鼠認知功能和神經(jīng)元形態(tài)的影響

那么，究竟誰是幕后的關(guān)鍵推手？

研究者發(fā)現(xiàn)，蛋氨酸限制后，小鼠肝臟中一種名為成纖維細胞生長因子21（FGF21）的基因和蛋白水平被顯著激活（圖4A-C），血液中的FGF21濃度也隨之飆升。FGF21作為一種可以穿越血腦屏障的“護腦信使”，抵達大腦后，與海馬區(qū)的受體FGFR1結(jié)合，進而激活了下游的AMPKα信號通路，并抑制了促炎的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NFκB的活性。這一系列分子事件，有效抑制了神經(jīng)炎癥，并促進了小膠質(zhì)細胞對Aβ斑塊的“圍剿”和清除。

圖4：晚年MR對老年AD小鼠肝臟FGF21信號通路的影響

為了給這一“肝臟-大腦”通訊軸提供鐵證，研究人員通過腦立體定位注射AAV病毒，特異性地敲低了AD小鼠海馬區(qū)的FGFR1，然后再進行蛋氨酸限制。

正如預(yù)料，當大腦的“信號接收器”FGFR1被關(guān)閉后，蛋氨酸限制改善認知、減少Aβ沉積、抑制神經(jīng)炎癥等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護效應(yīng)幾乎全部消失。然而，最精妙的地方在于，F(xiàn)GFR1敲低并沒有影響蛋氨酸限制對外周代謝的改善，如降低血糖、血脂和肝脂肪等（圖5）。這有力地證明：蛋氨酸限制對大腦的保護作用，并非依賴于它改善身體代謝的能力，而是通過一條獨立的、由肝臟FGF21發(fā)出、經(jīng)大腦FGFR1接收的專屬內(nèi)分泌通路來達成。

圖5：腦內(nèi)FGFR1對老年AD小鼠MR緩解外周代謝的影響

小結(jié)

綜上，這兩篇研究從酵母到小鼠，從基礎(chǔ)壽命調(diào)控到阿爾茨海默病病理干預(yù)，都指向了蛋氨酸這個關(guān)鍵代謝節(jié)點。在酵母中，葡萄糖限制通過降低胞內(nèi)蛋氨酸水平延長壽命；在老年AD小鼠中，晚年開始的蛋氨酸限制飲食仍可以通過激活肝臟FGF21分泌，作用于腦內(nèi)FGFR1，減少Aβ沉積、抑制神經(jīng)炎癥、改善認知功能。

但仍需要說明的是，酵母研究揭示的機制是否完全保守于哺乳動物還需更多驗證。小鼠研究只用了雄性動物，未納入雌性，也未涉及tau病理。但兩篇研究共同提示，蛋氨酸限制作為一種飲食干預(yù)策略，可能同時作用于衰老和神經(jīng)退行性疾病這兩個緊密相關(guān)的生物學過程。

最后，相信很多朋友都好奇：蛋氨酸含量高的食物有哪些呢？

蛋氨酸主要富集在動物性食物中，特別是加工紅肉，以及部分植物性食物，例如巴西堅果、芝麻、葵花籽等種子類。由此可見，適當控制紅肉攝入，換為植物性蛋白，還是好處多多的~

參考資料：

[1] Zou K et al. Life span extension by glucose restriction is abrogated by methionine supplementation: Cross-talk between glucose and methionine and implication of methionine as a key regulator of life span. Sci Adv. 2020;6(32):eaba1306.

[2] Zhang Y et al. Late-life methionine restriction attenuates neuroinflammation in Alzheimer's disease mice via FGF21 activation in a metabolism-independent manner. Alzheimers Dement. 2026;22(3):e71287.

來源 | 生物谷

撰文 | Cathy

編輯 | 目兮