不孕癥已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題, 世界衛(wèi)生組織2023年發(fā)布的報告顯示, 全球每6個人中就有1人受不孕不育問題困擾 [1] . 輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)是治療不孕癥最有效的手段之一, 然而, 長期以來體外受精-胚胎移植( in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)的單次治療成功率仍低于50% [2] , 且研究顯示體外受精子代低出生體重與代謝紊亂風(fēng)險升高相關(guān). 這些問題的根源或許隱藏在胚胎發(fā)育的關(guān)鍵階段——圍植入期, 即胚胎進(jìn)入子宮開始發(fā)育的時期. 這一時期胚胎的正常發(fā)育與否不但決定了胚胎能否正常著床, 還會影響胎兒出生后的體重, 甚至成年后的代謝健康 [3] . 由于圍植入期胚胎在母體子宮內(nèi)難以直接觀察, 這極大地限制了人們對IVF胚胎圍植入期發(fā)育調(diào)控機(jī)制的理解. 那么, 在此階段, 是哪些信號通路及表觀調(diào)控事件影響了IVF胚胎植入和子代健康呢?

為了解開這一謎團(tuán), 研究人員構(gòu)建了圍植入期胚胎體外三維培養(yǎng)系統(tǒng), 成功模擬了小鼠胚胎圍植入期發(fā)育過程, 實(shí)現(xiàn)了該階段胚胎發(fā)育的可視化. 研究發(fā)現(xiàn), IVF胚胎在受精后第5天(E5.0)出現(xiàn)發(fā)育阻滯, 表現(xiàn)為將來發(fā)育成胎兒主體的“上胚層(epiblast, EPI)”細(xì)胞數(shù)量明顯減少, 極性分布紊亂, 且其多能性狀態(tài)轉(zhuǎn)變(na?ve-primed)發(fā)生異常 [4] . 通過對比正常體內(nèi)受精胚胎和IVF胚胎的基因表達(dá)及表觀遺傳特征, 研究者們意外地發(fā)現(xiàn): Wnt(wingless-related integration site)信號的異常激活可能是阻礙胚胎著床的“元兇”! Wnt信號廣泛參與細(xì)胞命運(yùn)決定、子宮容受性調(diào)節(jié)及代謝調(diào)控等多個重要生物學(xué)過程 [ 5 , 6 ] , 有研究表明, 在牛、豬、靈長類動物和人類的囊胚中均觀察到Wnt信號的動態(tài)調(diào)控 [ 7 , 8 ] , 表明Wnt信號通路對胚胎植入和譜系分化至關(guān)重要.

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)IVF胚胎中Wnt信號的異常激活會引發(fā)兩個關(guān)鍵問題: 其一, 導(dǎo)致關(guān)鍵發(fā)育基因的二價表觀修飾紊亂. 二價修飾是指發(fā)育關(guān)鍵基因的啟動子區(qū)域同時存在激活型組蛋白修飾H3K4me3與抑制型組蛋白修飾H3K27me3的特殊染色質(zhì)狀態(tài). 該狀態(tài)使基因處于“待命”狀態(tài), 既防止其過早激活, 又使其具備快速響應(yīng)發(fā)育信號的能力, 從而保障基因在時空順序上的精準(zhǔn)調(diào)控 [ 9 , 10 ] . 而IVF圍植入期胚胎失控的Wnt信號打亂了這個平衡, 就像有人同時踩了“油門”和“剎車”, 基因要么啟動太早, 要么遲遲不工作, 導(dǎo)致胚胎沒法正常發(fā)育. 其二, Wnt信號的異常激活抑制了關(guān)鍵基因 Otx2 (orthodenticle homeobox 2) 的表達(dá). Otx2 在多能性轉(zhuǎn)變過程中不可或缺, 其表達(dá)足以幫助胚胎退出na?ve狀態(tài)并啟動primed譜系分化, 推動三胚層分化和胚胎植入后發(fā)育 [11] . 然而, IVF胚胎中 Otx2 表達(dá)顯著下調(diào), 伴隨primed譜系特異性分化相關(guān)基因表達(dá)降低, 削弱了胚胎的著床和后續(xù)發(fā)育潛能. 進(jìn)一步追溯機(jī)制發(fā)現(xiàn), 早期胚胎分泌的重要的Wnt通路拮抗因子, DKK1(Dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor 1) 的表達(dá)在IVF胚胎植入前階段即受抑制, 胚胎體外操作導(dǎo)致的H3K27ac的異常擦除可能是其表達(dá)下調(diào)的重要原因.

那么, 干預(yù)Wnt信號能否改善IVF胚胎發(fā)育? 研究人員在培養(yǎng)液中添加Wnt通路小分子抑制劑IWP2(inhibitor of Wnt production-2)或DKK1蛋白處理IVF囊胚, 結(jié)果令人振奮: 該處理可顯著促進(jìn)IVF胚胎圍植入期的譜系發(fā)育、上胚層形態(tài)學(xué)發(fā)生、表觀狀態(tài)及多能性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變. 更重要的是, Wnt通路抑制劑處理顯著提高了胚胎的著床能力以及宮內(nèi)發(fā)育水平, 提高了IVF子代的出生體重. 更驚喜的是, 這些小鼠長大以后, 即便吃高脂食物也不容易發(fā)胖, 血糖也更穩(wěn)定, 相當(dāng)于給成年后的代謝健康上了“保險”( 圖1 ). 更關(guān)鍵的是, 這個機(jī)制在人類胚胎上同樣管用. 研究團(tuán)隊(duì)在人類胚胎上重復(fù)了這個實(shí)驗(yàn), 發(fā)現(xiàn)短暫抑制Wnt信號后, 胚胎的發(fā)育潛力明顯提升(該研究已獲得上海市第一婦嬰保健院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號: KS22299), 并嚴(yán)格按照倫理委員會的要求進(jìn)行; 實(shí)驗(yàn)使用的卵裂期胚胎來源于接受輔助生殖治療的患者家庭, 其在健康嬰兒出生后自愿將剩余胚胎捐贈用于科研; 捐贈者在簽署同意書前已獲知研究項(xiàng)目的全面信息并接受專項(xiàng)咨詢). 這意味著, 未來試管嬰兒技術(shù)可能只要加一步“信號調(diào)控”, 就能同時解決成功率和健康風(fēng)險兩大難題.

圖 1

Wnt信號通路介導(dǎo)的體外受精胚胎發(fā)育和子代代謝的機(jī)制研究. 持續(xù)異常激活的Wnt信號通路影響IVF囊胚從原始態(tài)向始發(fā)態(tài)多能性轉(zhuǎn)變并抑制關(guān)鍵因子 Otx2 的表達(dá), 損害胚胎植入潛能, 進(jìn)而導(dǎo)致胚胎植入失敗、宮內(nèi)生長受限、子代低出生體重和成年期代謝異常; 而精準(zhǔn)抑制Wnt信號可增強(qiáng)IVF胚胎植入潛能并改善子代出生體重和代謝功能

本研究首次揭示, 動態(tài)調(diào)控圍植入期Wnt信號通路可促進(jìn)胚胎譜系發(fā)育和多能性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變, 增強(qiáng)胚胎植入潛能, 進(jìn)而改善IVF胚胎植入后宮內(nèi)發(fā)育和出生后表型. 該發(fā)現(xiàn)為臨床提高IVF成功率和改善IVF妊娠結(jié)局、降低成人代謝性疾病風(fēng)險提供了重要的干預(yù)靶點(diǎn).

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