文 | 醫(yī)曜

過去兩年，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的投融資熱度在持續(xù)攀升。阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化，這些曾經(jīng)被視為研發(fā)黑洞的適應(yīng)癥，正在重新進(jìn)入大藥廠的優(yōu)先級(jí)列表。

背后的邏輯不復(fù)雜：代謝賽道頭部效應(yīng)已形成壁壘，腫瘤賽道同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)加劇，神經(jīng)系統(tǒng)疾病（CNS）是少數(shù)幾個(gè)還有大量未滿足需求、且技術(shù)門檻足夠高的領(lǐng)域。

全球CNS藥物市場(chǎng)2025年約1400億美元，預(yù)計(jì)到2034年突破2800億美元。阿爾茨海默病藥物市場(chǎng)增速最快，預(yù)計(jì)從2025年不到100億美元擴(kuò)張至2030年超300億美元。在腫瘤和代謝之后，這是制藥行業(yè)最后一個(gè)萬億級(jí)未開墾市場(chǎng)。

問題在于，機(jī)制正在被逐個(gè)解碼，但從機(jī)制到藥物的轉(zhuǎn)化，仍是這個(gè)行業(yè)最陡的坡。

01 最陡的坡

阿爾茨海默病是理解攻克CNS之難最完整的剖面。

過去四十年，這個(gè)領(lǐng)域研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，上百個(gè)候選藥物在III期折戟。渤健和衛(wèi)材的Leqembi在2023年獲批，首次驗(yàn)證了清除淀粉樣蛋白斑塊可延緩認(rèn)知功能下降的假說。

但問題在于，驗(yàn)證之后，臨床應(yīng)用阻力卻遠(yuǎn)超預(yù)期。每?jī)芍莒o脈輸注一次，定期MRI監(jiān)測(cè)ARIA，約12%至15%的患者出現(xiàn)影像學(xué)腦水腫或微出血，雖多數(shù)無癥狀，監(jiān)測(cè)本身就把絕大多數(shù)社區(qū)醫(yī)院擋在門外。與此同時(shí)，處方量更是遠(yuǎn)低于分析師最初預(yù)期的百億美元。

本質(zhì)上來說，這是臨床轉(zhuǎn)化的困境：藥是對(duì)的，遞送方式、安全性監(jiān)測(cè)、患者篩選這三個(gè)環(huán)節(jié)的摩擦成本太高。

2026年第一季度，幾項(xiàng)關(guān)鍵進(jìn)展開始圍繞這些摩擦點(diǎn)逐個(gè)突破，方向分別指向三條戰(zhàn)線：遞送、篩選、終點(diǎn)設(shè)計(jì)。

1.血腦屏障是第一條戰(zhàn)線。

神經(jīng)系統(tǒng)藥物的根子在血腦屏障。這層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的墻，把98%的小分子和幾乎全部大分子擋在外面。兩條技術(shù)路線正在并行嘗試翻墻：

一條是基因替代。用AAV載體把正確基因直接遞送到細(xì)胞核，一次給藥，終身表達(dá)。羅氏旗下Spark與SpliceBio在4月達(dá)成合作，做遺傳性視網(wǎng)膜疾病的下一代AAV載體。諾華收購(gòu)Vedere Bio拿到的玻璃體內(nèi)注射AAV系統(tǒng)，把給藥方式從視網(wǎng)膜下注射改成了玻璃體內(nèi)注射，手術(shù)門檻大幅降低。

另一條是基因沉默。用siRNA或反義寡核苷酸與靶mRNA結(jié)合，降解或阻斷翻譯，從RNA層面沉默致病基因，不改變DNA，需定期給藥。再生元與Alnylam合作的cemdisiran在重癥肌無力III期成功，每12周一次皮下注射，把給藥場(chǎng)景從醫(yī)院輸液中心拉回家庭診所。這是小核酸第一次在神經(jīng)系統(tǒng)自免病里跑通全程。

2.患者篩選是第二條戰(zhàn)線。

神經(jīng)科學(xué)臨床試驗(yàn)失敗，很大一部分原因是入錯(cuò)了患者。病已經(jīng)到了晚期，神經(jīng)元大量死亡，什么機(jī)制都救不回來。

禮來在阿爾茨海默病III期試驗(yàn)里只收tau蛋白沉積達(dá)到特定閾值的早期患者，把生物學(xué)上已經(jīng)不適合治療的人篩出去。

Biogen的tau靶向ASO藥物diranersen在4月AAN年會(huì)上II期主要終點(diǎn)失敗了，但亞組分析顯示，tau基線高的患者信號(hào)更強(qiáng)。這就是它敢押III期的全部理由：不是藥不行，是沒找對(duì)人。

3.臨床終點(diǎn)的革新是第三條戰(zhàn)線。

FDA在2024年發(fā)了行業(yè)指南，頭一回明確說神經(jīng)退行性疾病可以用生物標(biāo)志物作為加速批準(zhǔn)的依據(jù)。ALS領(lǐng)域，Clene公司的CNM-Au8基于神經(jīng)絲輕鏈數(shù)據(jù)拿到FDA的加速審批路徑確認(rèn)，這是頭一回。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)在傳遞同一個(gè)信號(hào)：病程太長(zhǎng)、臨床終點(diǎn)需要多年才能讀出差異的，經(jīng)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)可以被接受。從概念驗(yàn)證到上市的時(shí)間窗正在被壓縮。

三條戰(zhàn)線指向同一方向：神經(jīng)科學(xué)的創(chuàng)新已不再依賴發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，而是把生物學(xué)機(jī)制、生物標(biāo)志物篩選、遞送技術(shù)、臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)揉在一起，靠系統(tǒng)性優(yōu)化往前推。

02 少數(shù)能提供百億美元單品回報(bào)的賽道

BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥上的遭遇，是同一套邏輯的翻版。

賽諾菲的tolebrutinib在此前III期HERCULES研究中達(dá)到了延緩殘疾進(jìn)展的終點(diǎn)，F(xiàn)DA依然發(fā)了完全回復(fù)信。業(yè)內(nèi)推測(cè)指向安全性數(shù)據(jù)或CMC。默沙東的evobrutinib在同一適應(yīng)癥III期因?yàn)楦味拘员粡氐捉K止。諾華的remibrutinib還在II期，數(shù)據(jù)穩(wěn)健但不出挑。

同一個(gè)靶點(diǎn)，同一條賽道，三條管線卡在不同的環(huán)節(jié)。機(jī)制是對(duì)的，安全性這一環(huán)誰先合上，誰才能跑出去。

大藥廠的押注正在變得系統(tǒng)性。Biogen在失敗后不放手，賽諾菲在CRL后繼續(xù)找路，諾華在II期加碼。過去賭的是一個(gè)靶點(diǎn)，現(xiàn)在賭的是一套技術(shù)體系的成熟度。遞送、篩選、終點(diǎn)設(shè)計(jì)，三個(gè)環(huán)節(jié)誰先閉環(huán)，誰就能占住下一個(gè)十年的營(yíng)收缺口。

缺口有多大，看2026年Q1全球制藥排名就清楚了：默沙東因Keytruda專利2028年到期跌出前五，諾華因Entresto專利到期營(yíng)收下滑5%，輝瑞因新冠疫苗退潮排到第8。每一家掉隊(duì)的背后都是來不及填的專利懸崖。

每一家掉隊(duì)的背后都是來不及填的專利懸崖，而神經(jīng)科學(xué)是少數(shù)能提供百億美元單品回報(bào)的賽道。

03 中國(guó)的門票

對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企而言，神經(jīng)系統(tǒng)疾病曾是吸引力最低的賽道。研發(fā)周期長(zhǎng)、失敗率高、臨床上幾被大藥廠壟斷。但變化已經(jīng)出現(xiàn)。

2026年5月，復(fù)星醫(yī)藥以6000萬美元鎖定韓國(guó)AriBio公司阿爾茨海默病新藥AR1001的全球權(quán)益。AR1001是口服小分子，靶向淀粉樣蛋白，III期數(shù)據(jù)年內(nèi)讀出。Leqembi用注射劑型打開了市場(chǎng)認(rèn)知和處方習(xí)慣，口服藥能將治療場(chǎng)景從每?jī)芍芤淮蔚妮斠褐行睦矫刻旒抑校杉靶员旧砭褪歉?jìng)爭(zhēng)力。

更值得關(guān)注的是小核酸在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的布局。GSK乙肝ASO藥物貝普若韋生在中國(guó)上市申請(qǐng)于5月被否，暴露了NMPA對(duì)ASO類藥物的CMC審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)仍在建立。但放在全球語境下看，這恰意味著監(jiān)管框架正在被構(gòu)建。

這條路徑一旦打通，手握siRNA和ASO管線的中國(guó)公司將迎來明確出口路徑。因?yàn)樯窠?jīng)科學(xué)正是小核酸最適配的戰(zhàn)場(chǎng)之一，血腦屏障對(duì)傳統(tǒng)小分子和抗體藥的限制，反義寡核苷酸通過鞘內(nèi)注射可直接繞過。

這個(gè)賽道的窗口不會(huì)開太久。大藥廠用真金白銀劃定優(yōu)先級(jí)，它們賭的是未來十年的營(yíng)收缺口。遞送、篩選、終點(diǎn)設(shè)計(jì)，每一環(huán)摩擦都在被逐個(gè)攻克，平臺(tái)一旦跑通，后來者就有了路標(biāo)。

但路標(biāo)不會(huì)等更多人，它只會(huì)被先到的人拿走。

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