撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

L-2-羥基戊二酸（L-2-hydroxyglutarate，L-2-HG）是哺乳動物中的低豐度的代謝物，因為線粒體中的 L-2-HG 脫氫酶（L2HGDH）會將 L-2-HG 氧化為 2-氧代戊二酸（2-OG），從而防止其積累 。在人類中， L2HGDH 酶活性缺失會導致 L-2-HG 積累，從而引起 L-2-HG 尿癥。因此，L-2-HG 通常被歸類為一種有毒代謝物。然而，L-2-HG 是否具有任何生理功能，目前尚不清楚。

2026 年 5 月 20 日，西北大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為： Mitochondrial L-2-hydroxyglutarate is a physiological signalling metabolite 的研究論文。

該研究表明，一直以來被認為是有毒代謝物的線粒體中的L-2-羥基戊二酸（L-2-HG）是一種內在的生理信號代謝物，重塑了我們對線粒體代謝及其在細胞調控中作用的理解。

這項全面的研究不僅徹底改變了我們對線粒體代謝物的認知，還為代謝疾病和線粒體功能障礙提供了新的治療途徑。靶向 L-2-HG 信號通路可能為糾正癌癥及遺傳性線粒體疾病中出現的代謝失衡提供了新策略。這項研究也為以線粒體為中心的信號生物學開辟了引人入勝的新領域，對健康與疾病具有廣泛的意義。

代謝物主要為分解代謝和合成代謝提供能量；然而，許多代謝物還被利用來傳遞信號，從而調控細胞的功能和命運。例如，三羧酸循環（TCA）代謝物，例如乙酰輔酶 A（acetyl-CoA）和 2-氧代戊二酸（2-OG），以及糖酵解的副產物乳酸，不僅參與代謝過程，還可作為信號分子，分別通過充當蛋白質乙酰化、2-OG 依賴性雙加氧酶（2-OGDD）以及蛋白質乳酸化修飾的底物發揮作用。

盡管一些代謝物主要作為應激誘導的信號發揮作用（例如炎癥期間的衣康酸），但許多其他代謝物即使在正常情況下含量極低，卻會在多種病理狀態下積累，因此被歸類為有毒代謝物。L-2-羥基戊二酸（L-2-HG）就是這樣一個例子，L-2-HG 在大多數健康小鼠組織中的含量較低（約為 5?μM），在睪丸中可達到約 70?μM。由于 L-2-HG 的基線水平較低，研究人員通常認為它在正常生理條件下缺乏生物學功能。

編碼 L-2-HG 脫氫酶（L2HGDH）的基因發生功能缺失突變時，會導致人類體內 L-2-HG 的積累，這種積累會進一步導致L-2-HG尿癥，這是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，多見于兒童，伴有神經病理學表現。L-2-HG 水平升高還與腎癌和結直腸癌的進展有關。此外，線粒體電子傳遞鏈（ETC）功能受損會增加癌細胞、造血干細胞、調節性 T 細胞和神經元中的 L-2-HG 水平。

L-2-HG 在病理學中的既定作用導致研究人員推測——高水平的L-2-HG具有毒性，而低水平的L-2-HG則對生理功能并非必需。然而，這一推測忽視了 L-2-HG 是一種在進化上保守的代謝物這一事實，并掩蓋了 L-2-HG 是否具有生理功能這一根本問題。

在這項最新研究中，研究團隊提出——L-2-HG 是一種生理信號代謝物，并基于三個標準來檢驗這一假說：其水平受內源性調控、作用于特定分子靶點，以及具有生理功能。

研究團隊發現，線粒體中 NADH/NAD+ 比值的升高會促使蘋果酸脫氫酶-2（MDH2）將 2-OG 還原為 L-2-HG。此外，L-2-HG 脫氫酶（L2HGDH）可在線粒體基質中將 L-2-HG 氧化回 2-OG，且無需依賴功能正常的電子傳遞鏈。

通過蛋白質組整體溶解度改變實驗，研究探索發現，KDM4 家族 H3K9 去甲基化酶是 L-2-HG 響應性靶點。L-2-HG 抑制小鼠胚胎干細胞中特定基因的新生轉錄，并增加這些位點上的 H3K9me3 修飾（一種抑制性組蛋白修飾標記）。在體內，小鼠早期胚胎中 L2HGDH 的過表達會系統性地降低 L-2-HG 水平，導致出生后生長發育障礙、死亡率上升，并引發腎臟選擇性的功能和組織學易損性。在出生后的腎臟中，L-2-HG 的減少則導致 L1MdTf 逆轉座子上 H3K9me3 修飾的丟失及其去抑制，這與整合應激反應和炎癥通路的激活相一致。

總的來說，這些研究結果證實了線粒體中的L-2-羥基戊二酸（L-2-HG）是一種生理信號代謝物，并表明了以往被認為的有毒代謝物也可能具備重要的生理功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10564-x