磨煉使人進(jìn)步，而舒適只會(huì)讓人……發(fā)yan！

在這個(gè)熬夜久坐、空氣污染、慢性壓力、營養(yǎng)過剩，還充斥著精加工零食、奶茶果汁、油炸快餐、反式脂肪酸的世界里，我們體內(nèi)的y癥總是時(shí)不時(shí)地冒出來找一下存在感。

慢性y癥，很多人的一生之?dāng)场Ｋ撬ダ系氖拇髽?biāo)識(shí)之一，也被譽(yù)為萬病之源，從心血管病到糖尿病，從阿爾茨海默病到a癥，背后都有它的推波助瀾。

最近，y癥的“罪名”可能又要加一項(xiàng)了。在國際學(xué)術(shù)期刊《PNAS》中[1]，西班牙的學(xué)者從果蠅身上發(fā)現(xiàn)：當(dāng)體內(nèi)一小撮細(xì)胞開始衰老，它們會(huì)迅速想辦法傳染給其他的健康細(xì)胞，而對(duì)這種衰老“胞胞相傳”推波助瀾的的關(guān)鍵，正是y癥

我們身上的細(xì)胞在日復(fù)一日的勤懇工作中，難免會(huì)遇到一些挫折，比如DNA損傷、氧化應(yīng)激、環(huán)境壓力等，而當(dāng)這些小損傷累積起來，細(xì)胞就會(huì)不堪重負(fù)、走向衰老的結(jié)局。

一般來說，衰老的細(xì)胞被免疫識(shí)別、清理，給新細(xì)胞騰出位置，保證細(xì)胞的更新?lián)Q代。但隨著我們逐漸被歲月摧殘、被社會(huì)毒打，被不良習(xí)慣殘害（bushi），衰老細(xì)胞的產(chǎn)生速度可能就會(huì)遠(yuǎn)超免疫系統(tǒng)的清理速度，于是，衰老細(xì)胞堆積了。

這些堆積的衰老細(xì)胞雖然賴著不走，但是并非什么也不做，只不過……它們做的都是“壞事”。

它們會(huì)不停地向周圍環(huán)境釋放各種促y、促衰的分子（也就是衰老相關(guān)分泌表型，SASP）。而這些SASP信號(hào)會(huì)進(jìn)一步影響周圍仍然工作的健康細(xì)胞，煽動(dòng)它們的衰老[2]。

這就是衰老的“胞胞相傳”。從一小撮細(xì)胞衰老，到身體的全面衰老，中間的SASP信號(hào)傳播環(huán)節(jié)既神秘又重要。這個(gè)環(huán)節(jié)傳播衰老的過程究竟是什么樣子的？這個(gè)“胞胞相傳”的秘密，正是本篇想要解開的謎題。

果蠅和人類的祖先雖然早在6億年前就分開獨(dú)立演化了，但很多核心信號(hào)通路幾乎是原樣保留的。在果蠅里找到的機(jī)制，大概率在人體里也存在。因此，研究者選擇在繁殖快、基因操作方便的果蠅——的幼蟲中探索。

聽起來可能有點(diǎn)惡心，但果蠅的幼蟲體內(nèi)，恰好有一種叫作“翅膀成蟲盤”的結(jié)構(gòu)，我們可以把它理解成成蟲的“預(yù)備役”。在果蠅的發(fā)育中，幼體的大部分細(xì)胞會(huì)s亡，由成蟲盤進(jìn)一步變成蛹和成蟲。

圖注：果蠅幼蟲的成蟲盤

因?yàn)橐l(fā)育成翅膀，所以，翅膀成蟲盤是一團(tuán)薄薄的、扁平的細(xì)胞，分為前區(qū)和后區(qū)，研究者可以在后區(qū)精準(zhǔn)改造基因、誘導(dǎo)衰老，然后就可以用顯微鏡直接觀察、測量衰老細(xì)胞的占比，簡單、透明、好操作。

為了觀察衰老細(xì)胞的“傳播”，研究者先用輻射損傷細(xì)胞，后又阻止它們的凋亡，就這樣制造了第一波衰老細(xì)胞。

在這些本該被清理卻賴著不走的細(xì)胞內(nèi)，反映應(yīng)激的警報(bào)通路JNK通路被持續(xù)激活。細(xì)胞本身也不再復(fù)制、體積變大，研究者給這些細(xì)胞染上紅色的熒光，發(fā)現(xiàn)它們目前約占總成蟲盤細(xì)胞的10%。

而3天（72小時(shí)）后研究者發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞的規(guī)模已經(jīng)悄悄擴(kuò)大到了24%。已知衰老細(xì)胞自己已經(jīng)永久停止復(fù)制了，所以，多出來的這些發(fā)出紅色熒光的細(xì)胞就不是原來的衰老細(xì)胞復(fù)制而來，唯一的解釋就是：周圍原本正常的細(xì)胞，被轉(zhuǎn)化成了新的衰老細(xì)胞。

圖注：輻射后 24、48、72小時(shí)，表達(dá)紅色熒光標(biāo)記的衰老細(xì)胞在果蠅翅膀成蟲盤后區(qū)的分布；TREred（紅色熒光）陽性區(qū)域的覆蓋面積隨時(shí)間變化

所以說，第一波衰老細(xì)胞的傳播，可能是通過分泌一些因子來煽動(dòng)衰老的，也就是SASP。

那么，衰老細(xì)胞發(fā)出了哪些信號(hào)呢？研究者檢測了多種衰老生物標(biāo)志物的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在刺激第一波細(xì)胞衰老24小時(shí)后，這些細(xì)胞產(chǎn)生了很多刺激細(xì)胞生長和氧化損傷的分子（如upd、wg、ROS），而在48小時(shí)后它們又開始生產(chǎn)Dpp蛋白，細(xì)胞也開始變得肥大。

圖注：輻射后24小時(shí)，upd、Wg的表達(dá)及ROS水平升高（綠色信號(hào)）；而dpp基因的表達(dá)在48小時(shí)后被觀察到；下班表現(xiàn)出細(xì)胞肥大特征

Dpp蛋白，在果蠅體內(nèi)就相當(dāng)于人體內(nèi)的TGF-β，能指揮細(xì)胞生長、產(chǎn)生炎癥或s亡。早在2013年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)它是哺乳動(dòng)物衰老“傳播”過程中的關(guān)鍵信號(hào)之一[3]。

而Dpp出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)（48小時(shí)后），恰好和第二波衰老細(xì)胞大量出現(xiàn)的時(shí)間（48–72小時(shí)）高度重合。這讓研究者們懷疑：Dpp會(huì)不會(huì)就是那個(gè)傳播衰老的關(guān)鍵信號(hào)？

為了驗(yàn)證，研究者們通過破壞Dpp受體，切斷了一些細(xì)胞接受Dpp信號(hào)的途徑，結(jié)果不出所料，這種情況下細(xì)胞的衰老真的沒有進(jìn)一步擴(kuò)大。也就是說，第一波衰老細(xì)胞必須要分泌Dpp，周圍的正常細(xì)胞必須能接收Dpp，才會(huì)出現(xiàn)衰老的“胞胞相傳”現(xiàn)象。

圖注：阻斷Dpp分泌后，衰老細(xì)胞未出現(xiàn)隨時(shí)間擴(kuò)增的現(xiàn)象

看來，與既抑制炎癥，又有可能在特定環(huán)境下放大y癥、推動(dòng)衰老的TGF-β類似，Dpp在果蠅體內(nèi)也是“亦正亦邪”的角色，不僅能指揮細(xì)胞生長、分化，還可能成為衰老進(jìn)一步擴(kuò)大的推手。

那為什么同一個(gè)分子會(huì)干出截然相反的兩件事呢？一般來說，Dpp（或人類的TGF-β）調(diào)控的分子一般是“固定的”，一般會(huì)通過Mad蛋白傳遞信號(hào)，幫助細(xì)胞更好地生長和增殖[4]。

但在誘導(dǎo)衰老這件事上，Dpp貌似走了另一條非尋常的路徑：它繞過了Mad蛋白的傳遞，悄悄借用了果蠅體內(nèi)原用于殺菌的Imd免疫通路：

研究者發(fā)現(xiàn)，Dpp進(jìn)入細(xì)胞后，激活了一種叫Tak1的蛋白。Tak1蛋白就相當(dāng)于細(xì)胞中的信號(hào)樞紐，平時(shí)負(fù)責(zé)接收免疫信號(hào)、調(diào)動(dòng)應(yīng)激，但在這里，它被Dpp激活，成了促進(jìn)衰老蔓延的推手。

研究者觀察到，當(dāng)正常細(xì)胞過量生產(chǎn)Tak1蛋白時(shí)就會(huì)變成衰老細(xì)胞；反過來抑制Tak1的表達(dá)后，衰老細(xì)胞的第二波傳遞就消失了！也就是說，Tak1的確是Dpp傳播衰老的必經(jīng)環(huán)節(jié)。

圖注：正常細(xì)胞中過表達(dá)Tak1激酶，可直接誘導(dǎo)JNK激活；抑制Tak1功能后，輻射誘導(dǎo)的初始衰老細(xì)胞在24~72小時(shí)內(nèi)數(shù)量保持恒定

而這個(gè)Tak1其實(shí)就是上面提到Imd通路的一環(huán)，Dpp成功借用Tak1蛋白之后，順著Imd通路繼續(xù)激活了后續(xù)的JNK通路和Relish（相當(dāng)于人體內(nèi)控制炎癥的NF-κB通路），從而把正常細(xì)胞變成新衰老細(xì)胞。

圖注：抑制免疫相關(guān)基因后，衰老細(xì)胞的擴(kuò)增被阻斷

同樣，這個(gè)環(huán)節(jié)每個(gè)蛋白都是缺一不可，少一個(gè)就無法“傳播”衰老。總而言之，Dpp在特殊情況下，會(huì)借用果蠅體內(nèi)的先天免疫通路Imd傳遞衰老

不僅如此，研究者還發(fā)現(xiàn)，Dpp的“經(jīng)典路線”其實(shí)也在其他方面“發(fā)力”，它會(huì)刺激周圍的正常細(xì)胞增殖，讓組織像腫瘤一樣過度長大。

也就是說，Dpp一邊通過非經(jīng)典路線擴(kuò)大衰老細(xì)胞人數(shù)；另一邊又通過經(jīng)典路線讓組織異常生長。

而這些變化背后都離不開y癥的推波助瀾。第一波衰老的細(xì)胞之所以能進(jìn)一步擴(kuò)大，靠的就是借用免疫通路（Relish/NF-κB）。也就是說，某些慢性y癥狀態(tài)或反復(fù)的y癥（比如慢性感染、自身免疫病）可能就在無意中助長了衰老的進(jìn)一步擴(kuò)散。

所以說，如果我們能在日常生活中均衡飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、充足睡眠，管理好時(shí)不時(shí)冒頭的慢性y癥，或許就能在掐斷衰老“胞胞相傳”的苗頭~

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參考文獻(xiàn)

[1]Garcia-Arias, J.M., et al., Dpp and immune response pathway factors mediate paracrine induction of senescent cells in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2026. 123(20): p. e2602167123.

[2]Wang, B., et al., The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2024. 25(12): p. 958–978.

[3]Acosta, J.C., et al., A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence. Nature Cell Biology, 2013. 15(8): p. 978–990.

[4]Affolter, M., et al., Nuclear interpretation of Dpp signaling in Drosophila. The EMBO Journal, 2001. 20(13): p. 3298–3305.