不開刀也能“裝起搏器”：超聲遺傳學開啟心律管理新時代

近年來，心律失常已成為全球范圍內影響數億患者的重要心血管疾病。對于嚴重心動過緩、房室傳導阻滯等疾病，植入式心臟起搏器是目前最有效的治療手段。然而，傳統起搏器需要通過手術將電極導線植入心臟內部，不僅會帶來感染、導線脫落、組織損傷等風險，還需要患者長期承受植入器械帶來的并發癥。盡管無導線起搏器和光遺傳學等新興技術不斷涌現，但前者依然屬于侵入式治療，后者則受限于光穿透深層組織能力不足，難以實現真正意義上的無創心臟調控。因此，開發一種能夠跨越胸壁、精準作用于心臟且無需植入器件的新型起搏技術，成為心血管醫學領域長期追求的重要目標。

今日，美國南加州大學周啟發教授聯合麻省理工學院趙選賀教授、Gengxi Lu提出了一種可穿戴無創超聲起搏器（NUP）。該系統將超聲遺傳學與柔性可穿戴超聲設備相結合，通過超聲激活工程化機械敏感離子通道MscL-G22S，實現對心肌細胞的精準調控。研究表明，該系統不僅能夠在體外實現人源心肌細胞同步搏動，還可在活體動物體內實現毫米級空間精度、最高9 Hz頻率的精準起搏，并成功恢復心律失常模型的正常竇性節律。更重要的是，研究團隊在長達8個月的動物實驗中驗證了其長期安全性，并通過離體豬心實驗展示了面向人體應用的巨大潛力。相關成果以“A wearable non-invasive sonogenetic pacemaker”為題發表在《Nature Biomedical Engineering》上，Chen Gong, Baoqiang Liu, Z. Phil Che.為共同第一作者。

傳統起搏器依賴電極將電脈沖直接傳遞到心臟，而研究團隊提出的NUP系統則采用完全不同的思路。首先，通過基因遞送使心肌細胞表達機械敏感離子通道MscL-G22S，當超聲波聚焦到目標區域時，離子通道被激活，引發鈣離子內流和細胞去極化，進而誘導心肌收縮（圖1b）。基于這一原理，研究人員開發了一套集成實時成像與精準刺激功能的可穿戴設備。整個系統由柔性生物黏附層、超聲探頭以及無線控制模塊組成，其中生物黏附界面能夠穩定貼附于皮膚表面，并通過水凝膠層保證超聲能量高效傳輸（圖1c、d）。與此同時，系統內部集成64通道相控陣超聲換能器以及無線通信模塊，可實現超聲成像與超聲刺激同步運行（圖1e、f）。

更具創新性的是，該設備并不僅僅是一個超聲發生器，而是融合了人工智能分析能力的智能診療平臺。通過實時超聲B超成像，系統能夠自動識別心臟結構和心室運動狀態（圖1g），并利用AI算法完成左心室分割、心率計算以及射血分數預測（圖1h）。當系統判斷患者存在心律異常風險時，可自動計算最佳刺激位置并實施精準超聲起搏。這種“監測—分析—干預”一體化設計，使NUP不僅具備治療功能，也具備未來智能醫療設備所需的自主決策能力。

圖1：可穿戴無創超聲起搏器（NUP）的總體設計與工作原理，包括超聲遺傳學機制、柔性貼附界面、無線超聲系統以及AI輔助成像與診斷模塊。

為了驗證超聲遺傳學是否能夠真正控制心肌活動，研究團隊首先在人源心肌細胞中開展實驗。研究人員將MscL-G22S基因導入由人胚胎干細胞分化得到的心肌細胞，并通過熒光蛋白標記確認其成功表達（圖2a、b）。隨后利用超聲刺激細胞，并實時記錄鈣離子信號變化。實驗結果顯示，在2 Hz超聲脈沖刺激下，大量表達MscL-G22S的心肌細胞能夠同步產生鈣離子振蕩（圖2d），形成高度一致的節律活動。而未轉染的野生型細胞雖然也會受到一定超聲影響，但無法形成穩定同步的搏動模式（圖2c）。

進一步分析發現，超聲刺激期間轉染細胞的活躍面積較刺激前提高約19倍，超過72%的細胞能夠穩定跟隨超聲頻率同步響應（圖2e、f）。當超聲停止后，細胞活動迅速恢復至基線水平，表明這一過程具有良好的可逆性和可控性。研究團隊還系統考察了不同超聲壓力對細胞響應的影響，發現0.5~0.8 MPa是最佳刺激窗口。同時，炎癥、氧化應激和心肌損傷相關基因均未出現顯著變化，說明超聲遺傳學調控不會對細胞造成明顯損傷。這些結果證明，超聲能夠像“無線遙控器”一樣精確控制工程化心肌細胞的活動。

圖2：超聲刺激下人源心肌細胞的鈣離子響應行為，證明MscL-G22S能夠賦予細胞對超聲的高靈敏同步響應能力。

在細胞層面驗證成功后，研究團隊進一步建立了超聲遺傳學大鼠模型。通過AAV病毒遞送，MscL-G22S在心房和心室心肌細胞中廣泛表達（圖3a）。轉錄組分析和空間轉錄組測序進一步證實，該基因主要定位于心肌組織，而在肝臟、脾臟、腎臟等其他器官中幾乎沒有表達（圖3b-d），為后續精準刺激奠定了基礎。隨后，研究人員利用NUP系統隔著胸壁對大鼠心臟進行超聲刺激。結果顯示，當超聲脈沖重復頻率從6 Hz增加至9 Hz時，大鼠心率也隨之從360 bpm提升至540 bpm（圖3e）。研究人員通過調節聲壓和脈沖持續時間進一步發現，系統能夠精確控制起搏成功率（圖3f、g）。刺激結束后，心臟迅速恢復自身竇性節律，顯示出良好的安全性和可逆性。

除了控制心率之外，NUP還展現出極高的空間分辨能力。通過電子束控技術，研究人員能夠將超聲焦點精準定位于左心房、左心室或右心室等不同區域（圖3h）。刺激不同部位時產生了具有明顯差異的心電圖特征：心房刺激產生典型房性起搏波形，而心室刺激則形成寬大的QRS波群（圖3j-p）。更進一步，研究團隊實現了左右心室交替刺激（圖3i），從而模擬復雜的多腔室起搏模式。這意味著未來該技術不僅能夠治療緩慢性心律失常，還有望應用于心力衰竭和復雜傳導異常等疾病。

圖3：超聲遺傳學大鼠模型中的精準心臟起搏實驗，展示心率調控、多腔室刺激以及不同刺激位置產生的特異性心電圖變化。

為了進一步驗證其治療價值，研究團隊構建了急性心律失常模型。研究人員通過靜脈注射氯化鈣，使實驗動物依次出現房顫、房撲以及嚴重心動過緩等癥狀（圖4a）。此時超聲成像顯示心室收縮明顯減弱，心電圖波形也出現嚴重異常（圖4b、c）。當NUP系統啟動后，表達MscL-G22S的大鼠迅速恢復正常心律。無論是心率還是PQRST波形均逐漸恢復至造模前水平（圖4c、d）。相比之下，未表達超聲遺傳學通道的對照組即使接受相同超聲刺激，也無法恢復正常節律（圖4e-h）。而在未進行超聲干預的模型組中，異常心律始終持續存在（圖4i-l）。這一結果表明，真正發揮治療作用的并非單純超聲刺激，而是超聲與超聲遺傳學通道之間的協同作用。換句話說，NUP首次實現了真正意義上的“無創無線起搏治療”。

圖4：NUP系統治療急性心律失常模型的過程，顯示超聲遺傳學起搏能夠恢復異常節律并重建正常心臟功能。

在完成動物實驗后，研究團隊開始思考一個更關鍵的問題：這一技術能否最終用于人體？為此，他們開發了一套基于人工智能的閉環控制系統（圖5a）。系統首先利用超聲實時獲取心臟圖像（圖5b），隨后通過深度學習模型自動識別左心室區域并計算射血分數和心率變化（圖5e）。當檢測到心率異常或心功能下降時，系統能夠自動選擇刺激位置并發出超聲脈沖。如果佩戴過程中探頭發生偏移，AI系統還能夠及時識別并暫停刺激，從而避免誤操作。考慮到人體心臟尺寸遠大于大鼠，研究人員進一步利用人體胸腔模型開展聲場模擬（圖5f），并通過離體豬心實驗驗證超聲穿透能力（圖5g）。結果顯示，即使超聲需要穿過胸壁和軟組織，其到達心臟后的聲壓仍然能夠達到觸發超聲遺傳學起搏所需水平（圖5h）。這些結果說明，該技術在理論和工程層面均具備向人體應用轉化的可能性。

圖5：面向臨床轉化的驗證，包括AI閉環控制系統、自動定位與決策功能以及離體豬心中的超聲穿透和刺激能力驗證。

小結

作者指出，NUP系統首次將超聲遺傳學、柔性可穿戴電子學、人工智能和超聲成像技術深度融合，實現了無需植入器件即可對心臟節律進行精準調控。未來，隨著基因遞送技術進一步優化以及大型動物和臨床研究的推進，這種貼附于胸前的“無創智能起搏器”有望成為傳統植入式起搏器的重要補充甚至替代方案。同時，這一研究也為超聲遺傳學在神經調控、器官功能調節以及精準醫療領域的應用打開了新的大門。