肥胖是全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，傳統(tǒng)減肥藥多靶向腸道或外周，但效果有限且常有副作用。近年來的明星減肥藥司美格魯肽（GLP-1受體激動劑）通過抑制食欲起效，但停藥后容易反彈。

有沒有可能找到大腦里控制肥胖的關(guān)鍵靶點？

2026年6月2日，澳大利亞圣文森特醫(yī)學(xué)研究所Kim Loh教授團隊在《Nature Communications》上發(fā)表研究《Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice》。

該研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠下丘腦 SIK3 表達異常升高，敲除肥胖相關(guān) NPY 神經(jīng)元的 SIK 或使用 GLPG3970 藥物抑制該激酶，可通過提升瘦素、胰島素中樞敏感性、激活交感神經(jīng)，促進棕色脂肪產(chǎn)熱與白色脂肪褐變，減少進食、減重降糖；且 GLPG3970 與司美格魯肽聯(lián)用減重效果協(xié)同。研究證實SIK3 是肥胖與糖代謝紊亂關(guān)鍵治療靶點。

肥胖小鼠的大腦中，SIK3是高了還是低了？

為了定位SIK3在肥胖中的角色，團隊首先檢測了兩種經(jīng)典肥胖小鼠模型，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和瘦素受體缺陷的db/db小鼠。

結(jié)果顯示，SIK3 在下丘腦 NPY、POMC 兩類調(diào)控食欲神經(jīng)元高表達；兩種肥胖小鼠的下丘腦 SIK 基因與蛋白含量顯著上升，SIK 含量和小鼠體重正相關(guān)，SIK1/2 無明顯變化。

因此，肥胖小鼠下丘腦SIK3特異性升高，且與體重正相關(guān)。

如果敲除NPY神經(jīng)元中的SIK，小鼠還會胖嗎？

團隊構(gòu)建了NPY神經(jīng)元特異性SIK敲除小鼠，然后給它們喂高脂飲食。

結(jié)果顯示，敲除 NPY SIK 的小鼠，高脂喂養(yǎng)不易長胖，脂肪變少、棕色脂肪產(chǎn)熱變強，白色脂肪變成耗能型褐變脂肪；小鼠進食減少、胰島素敏感性提升，肝臟糖生成下降，雌雄小鼠效果一致；敲除 POMC（抑食欲神經(jīng)元）SIK 無任何代謝改變。

因此，NPY神經(jīng)元特異性敲除SIK3可顯著抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。

SIK 通過 CRTC1/HDAC5 調(diào)控激素信號

CRTC1、HDAC5 是細胞核內(nèi)調(diào)控代謝基因的關(guān)鍵蛋白。

團隊發(fā)現(xiàn)，SIK3 活化后會磷酸化兩個蛋白，把它們鎖在細胞質(zhì)無法入核發(fā)揮作用。SIK3 過高時，下丘腦對瘦素、胰島素感知變差，出現(xiàn)激素抵抗；敲除或藥物抑制 SIK3 后，兩種蛋白進入細胞核，中樞激素敏感性恢復(fù)，NPY 等促食欲肽合成減少，交感神經(jīng)興奮。

因此，SIK3通過磷酸化CRTC1/HDAC5將其禁錮在細胞質(zhì)，導(dǎo)致中樞瘦素/胰島素抵抗，是肥胖的核心分子機制。

GLPG3970：一個能穿透血腦屏障的SIK抑制劑

GLPG3970是吉利德公司開發(fā)的一種SIK2/3抑制劑，原本用于治療自身免疫病（如銀屑病、炎癥性腸病），已完成I期臨床試驗，能穿透血腦屏障，安全性較好。

通過給肥胖小鼠口服GLPG3970，團隊發(fā)現(xiàn)GLPG3970劑量依賴性地減脂、降血糖、改善脂肪肝。和當下最火的減肥藥司美格魯肽聯(lián)用，減重效果直接翻倍。機制上，GLPG3970一方面減少進食，另一方面提升能量消耗，雙管齊下達到減重的目的。

因此，口服SIK2/3抑制劑GLPG3970可減重降糖，且與司美格魯肽聯(lián)用效果協(xié)同。

解讀：GLPG3970與司美格魯肽的機制互補，一個作用于中樞（下丘腦），一個作用于外周（GLP-1受體），聯(lián)用時效果遠超單用。這為肥胖治療提供了全新的“中樞+外周”聯(lián)合策略。

一張圖看懂：大腦里的肥胖開關(guān)SIK3

正常狀態(tài)

SIK3低表達 → CRTC1/HDAC5進入細胞核 → 瘦素/胰島素信號正常 → 食欲正常、燃脂正常

肥胖狀態(tài)

SIK3異常升高 → CRTC1/HDAC5被鎖在核外 → 瘦素/胰島素信號被屏蔽 → 食欲大增、燃脂停止 → 越胖越想吃、越吃越胖

干預(yù)

敲除NPY神經(jīng)元的SIK3 / 口服GLPG3970 → 信號恢復(fù) → 減重降糖

聯(lián)用

GLPG3970 + 司美格魯肽 → 減攝入+增消耗 → 效果翻倍

小編寄語：

GLP?1 類藥物（如司美格魯肽）是目前的主流減重藥物，主要在外周起效、依靠抑制進食減重，停藥易反彈。本研究發(fā)現(xiàn) SIK3 是大腦內(nèi)控制體重的關(guān)鍵蛋白，它偏高會讓身體對飽腹激素不敏感；抑制 SIK3 既能少吃，還能提高耗能。

SIK 抑制劑與司美格魯肽通過不同的機制發(fā)揮作用，如果后續(xù)人體試驗證實SIK3抑制劑安全有效，那么“GLP-1類藥物 + 腦內(nèi)SIK3抑制劑”的組合有望成為新一代更強效、更持久且可能副作用更低的減重方案。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-73649-1

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