2026年6月，國(guó)際頂級(jí)期刊《自然綜述?藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）發(fā)表題為《Autophagy modulation in cancer》的重磅綜述，系統(tǒng)梳理了自噬在癌癥全周期的雙重作用，剖析了靶向自噬用于癌癥預(yù)防、減瘤和免疫治療的最新進(jìn)展，指出了當(dāng)前藥物研發(fā)的核心瓶頸與未來(lái)方向。

一、自噬：細(xì)胞的 “回收工廠”，癌癥的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)

自噬是進(jìn)化高度保守、依賴溶酶體的細(xì)胞質(zhì)量控制過(guò)程：細(xì)胞通過(guò)新生雙層膜結(jié)構(gòu)（吞噬泡）包裹胞內(nèi)多余或毒性物質(zhì)，形成自噬體后與溶酶體融合，將內(nèi)容物降解為氨基酸、單糖等小分子循環(huán)再利用。生理狀態(tài)下，mTOR 復(fù)合物 1（mTORC1）是自噬的 “總開(kāi)關(guān)”，通過(guò)感知溶酶體氨基酸水平持續(xù)抑制基礎(chǔ)自噬；當(dāng)細(xì)胞能量匱乏（AMP/ATP 比值升高）時(shí)，AMPK被激活，解除 mTORC1 的抑制并直接啟動(dòng)自噬通路。

自噬是哺乳動(dòng)物細(xì)胞生存的必需過(guò)程，核心自噬基因全敲除會(huì)導(dǎo)致胚胎致死；成年小鼠條件性敲除自噬基因，會(huì)因感染、神經(jīng)退行性病變或腸道屏障破損快速死亡。

圖1 自噬應(yīng)答的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

二、自噬的 “雙刃劍” 效應(yīng)：抑癌與促癌的辯證統(tǒng)一

自噬對(duì)癌癥的作用具有高度環(huán)境依賴性，這是靶向治療的最大難點(diǎn)：

• 正常細(xì)胞中，自噬是強(qiáng)效抑癌機(jī)制：通過(guò)六大途徑阻斷惡性轉(zhuǎn)化（圖 2）：①清除受損線粒體和異常蛋白聚集體，減少基因組損傷；②降解突變癌蛋白（如突變 p53、BCR-ABL）；③誘導(dǎo)癌基因驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞衰老；④通過(guò)異體自噬清除致癌病原體；⑤提升 MHC-I 抗原呈遞，幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別早期惡變細(xì)胞；⑥抑制促瘤慢性炎癥。

• 腫瘤細(xì)胞中，自噬轉(zhuǎn)為促癌機(jī)制：成為癌細(xì)胞在惡劣微環(huán)境中存活的 “生命線”（圖 3）：①缺營(yíng)養(yǎng)缺氧時(shí)維持能量代謝；②促進(jìn)放化療后的 DNA 修復(fù)；③抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程中的失巢凋亡；④維持腫瘤干細(xì)胞和播散休眠癌細(xì)胞的存活；⑤延長(zhǎng)衰老癌細(xì)胞的生存；⑥腫瘤基質(zhì)和肝臟的自噬還會(huì)向癌細(xì)胞輸送丙氨酸、精氨酸等必需營(yíng)養(yǎng)。

圖2 健康細(xì)胞自噬的六大抑癌機(jī)制

圖3 腫瘤細(xì)胞自噬的六大促癌機(jī)制

三、三大臨床應(yīng)用方向：從預(yù)防到免疫治療

基于自噬的雙重作用，靶向自噬已形成三大核心臨床應(yīng)用場(chǎng)景：

癌癥化學(xué)預(yù)防：激活自噬可延緩惡性轉(zhuǎn)化。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，低蛋白飲食（強(qiáng)效自噬誘導(dǎo)劑）可降低 65 歲以下人群的癌癥發(fā)病率；雷帕霉素、白藜蘆醇、阿司匹林等自噬激動(dòng)劑在多種動(dòng)物模型中展現(xiàn)出防癌活性。但需注意，少數(shù)自噬基因缺失反而會(huì)抑制特定腫瘤，提示廣譜自噬激活用于防癌仍需謹(jǐn)慎。

縮減腫瘤負(fù)荷：抑制腫瘤自噬可增敏放化療。臨床前研究證實(shí)，氯喹（CQ）、羥氯喹（HCQ）等自噬抑制劑可提升多種腫瘤對(duì)化療、放療的敏感性。一項(xiàng)乳腺癌臨床試驗(yàn)顯示，HCQ 聯(lián)合依維莫司可使骨髓檢出休眠癌細(xì)胞的患者實(shí)現(xiàn)3 年 100% 無(wú)復(fù)發(fā)生存。但大量 II 期臨床試驗(yàn)顯示，單用 HCQ 幾乎無(wú)抗腫瘤療效，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療獲益有限，核心原因是癌細(xì)胞會(huì)激活 NRF2-KEAP1 抗氧化、巨胞飲等代償通路。

重建抗腫瘤免疫監(jiān)視：自噬雙向調(diào)控腫瘤免疫（圖 4）：一方面，抑制腫瘤自噬可減少 MHC-I 分子降解、阻止顆粒酶 B 被清除，提升 CD8?T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的殺傷效果；另一方面，免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）依賴自噬介導(dǎo)的 ATP 釋放，激活自噬可增強(qiáng)化療和免疫治療的療效。目前，氯喹聯(lián)合 PD-1 抑制劑、PPT1 抑制劑 GNS561 聯(lián)合免疫治療已在多種臨床前模型中展現(xiàn)出顯著協(xié)同效應(yīng)。

圖 4 自噬對(duì)腫瘤免疫的雙向調(diào)控作用

四、自噬藥物研發(fā)：從非特異性到高選擇性

早期自噬調(diào)節(jié)劑普遍存在特異性差、脫靶副作用嚴(yán)重的問(wèn)題：CQ/HCQ 同時(shí)抑制所有溶酶體功能，心臟毒性顯著；雷帕霉素主要通過(guò)抑制 mTOR 促增殖通路發(fā)揮作用，自噬激活僅為附帶效應(yīng)，會(huì)增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)，新一代高選擇性自噬藥物取得突破性進(jìn)展，多個(gè)分子已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段（表 1）：

• 自噬抑制劑：ULK1/2 抑制劑 DCC-3116 正在開(kāi)展 KRAS 突變非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)；PPT1 抑制劑 GNS561 已進(jìn)入膽管癌 II 期臨床，展現(xiàn)出良好的肝臟靶向性和抗腫瘤活性。

• 自噬激動(dòng)劑：線粒體自噬激活劑尿石素 A 正在開(kāi)展聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)；ABTL0812 聯(lián)合紫杉醇用于子宮內(nèi)膜癌和鱗狀肺癌的 II 期臨床取得積極結(jié)果。

表1 新型自噬靶向藥物匯總（2016 年后報(bào)道）

五、核心挑戰(zhàn)與未來(lái)展望

盡管自噬靶向治療展現(xiàn)出巨大潛力，仍面臨三大核心挑戰(zhàn)：

自噬功能的高度環(huán)境依賴性：同一藥物在不同癌種、不同疾病分期的作用可能完全相反；

藥物特異性不足：全身給藥會(huì)同時(shí)抑制正常細(xì)胞（尤其是免疫細(xì)胞）的自噬，抵消抗腫瘤效果；

缺少可靠生物標(biāo)志物：目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤原位自噬水平，且多數(shù)抗腫瘤藥物本身會(huì)改變自噬流，導(dǎo)致聯(lián)合用藥方案設(shè)計(jì)困難。

未來(lái)，自噬靶向治療的突破方向在于開(kāi)發(fā)腫瘤細(xì)胞選擇性自噬調(diào)節(jié)劑，結(jié)合 AI 輔助藥物設(shè)計(jì)和 PROTAC 技術(shù)，解決靶點(diǎn)成藥性難題；同時(shí)開(kāi)展基于生物標(biāo)志物的個(gè)體化臨床試驗(yàn)，優(yōu)化聯(lián)合用藥方案。自噬作為癌癥全周期的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，有望成為繼免疫治療后癌癥領(lǐng)域的下一個(gè)重大突破。

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