在癌癥世界里，有一個公認的“終極硬骨頭”——胰腺癌。超過90%的患者攜帶RAS基因突變，這個被稱為“不可成藥”的靶點，讓全球藥企在四十年里屢戰(zhàn)屢敗。晚期患者從確診到離世，平均往往只有半年左右。

但如今，這扇緊閉了四十年的大門，終于被撬開了一道縫隙。

一款名為Daraxonrasib的口服小分子藥物，在最新的臨床試驗中交出了令人震撼的答卷：讓晚期胰腺癌患者的中位生存期延長至13.2個月（對比化療組的6.7個月），死亡風險直降60%。

5月31日，芝加哥ASCO年會現(xiàn)場，這項研究的完整數(shù)據(jù)首次面向全球公布，同期論文登上了《新英格蘭醫(yī)學雜志》。MD安德森癌癥中心的Ecaterina Dumbrava難掩激動：“胰腺癌的新藥研發(fā)已經(jīng)停滯了十多年，今天這個結(jié)果，值得所有人鼓掌。”

胰腺癌為什么難治？

曾與癌癥搏斗過的患者，一定聽過“靶向藥”這個詞。它像一枚精確制導炸彈，只攻擊癌細胞，不傷及正常細胞。但胰腺癌長期以來，幾乎沒有有效的靶向藥可用。

它太狡猾了。

在超過90%的胰腺癌患者體內(nèi)，一個名為RAS的基因發(fā)生了突變。你可以把RAS基因想象成細胞里的一個“生長開關(guān)”：當身體需要修復受損組織時，開關(guān)短暫打開，啟動細胞分裂；修復完成，開關(guān)立即關(guān)閉。一切井然有序。

但在胰腺癌細胞中，這個開關(guān)被焊死在“打開”的位置。細胞收到“永遠生長”的錯誤指令，瘋狂增殖、四處轉(zhuǎn)移。更糟糕的是，RAS蛋白的表面無比光滑，幾乎沒有任何凹陷或縫隙可以讓藥物“卡”進去。因此，RAS蛋白被科學界公認為“不可成藥”的終極靶點。

四十年來，無數(shù)科學家在這個靶點上折戟沉沙，胰腺癌也因此被稱為“癌王”。

既然RAS蛋白表面光滑無處下手，科學家們該如何破局？經(jīng)過無數(shù)次失敗，一種全新的思路浮出水面——不硬碰硬去“卡”它，而是用一種“分子膠水”把它和幫手死死粘在一起，從而鎖死它的活性。

Daraxonrasib（研發(fā)代號RMC-6236）由美國Revolution Medicines公司開發(fā)，它采用了一種全新的策略——三元復合物機制。你可以把它通俗地理解為“分子膠水”。

第一步：招募幫手。 藥物進入細胞后，先與細胞內(nèi)一種名為“親環(huán)素A”的豐富蛋白牢牢結(jié)合，形成一個“二人組”。

第二步：精準識別“作惡形態(tài)”。 這個“二人組”具有極高的敏銳度，只識別并結(jié)合處于活躍狀態(tài)（即正在傳遞生長信號）的突變RAS蛋白。這非常關(guān)鍵：它只攻擊正在作惡的癌細胞，最大程度避免干擾正常細胞中處于靜息狀態(tài)的RAS。

第三步：三方鎖定。 “二人組”與活躍的RAS蛋白結(jié)合后，形成穩(wěn)定的“三人團”，徹底卡死開關(guān)。癌細胞收不到“生長”指令，逐漸停止增殖、走向死亡。

由于這個機制覆蓋了所有活躍狀態(tài)的RAS蛋白亞型，Daraxonrasib具有廣譜性——無論患者攜帶的是KRAS G12X還是其他突變，藥物都能起效。這意味著，絕大多數(shù)晚期胰腺癌患者無需進行極其復雜的基因亞型檢測即可從中獲益。

聽起來很美好，但科學最終要靠數(shù)據(jù)說話。

數(shù)據(jù)說話：生存期翻倍，副作用更可控

RASolute 302是一項全球性關(guān)鍵III期臨床試驗，旨在評估Daraxonrasib作為二線治療的效果。目前已公布的數(shù)據(jù)足以讓全球腫瘤學界振奮：吃新藥的患者，比化療患者多活了將近一倍的時間。

具體來看三項核心指標：

1. 總生存期（OS）歷史性跨越： 新藥組的中位生存期達到13.2個月，而化療組僅為6.7個月。這意味著死亡風險降低了60%。用更通俗的話說：在這一階段的觀察中，化療組每死亡5人，新藥組大約只死亡2人。

2. 腫瘤長得更慢，縮小的概率更高： 新藥組從治療到疾病進展的中位時間（PFS）為7.2個月，化療組僅為3.6個月，疾病進展風險降低51%。同時，新藥組有31.6%的患者腫瘤顯著縮小，而化療組僅有11.2%。

3. 副作用：雖不完美，但更易堅持。 兩組發(fā)生嚴重（3級及以上）副作用的比例都不低（新藥組61.8%，化療組69.6%），但關(guān)鍵差異在于耐受性：因副作用被迫停藥的比例，新藥組僅為1.2%，而化療組高達11.2%。化療組每9個人中就有1人扛不住副作用中斷治療，而新藥組幾乎人人都能堅持。

此外，胰腺癌最折磨人的癥狀之一是劇烈腹痛。研究顯示，新藥組患者疼痛明顯惡化的中位時間為9.2個月，化療組僅為5.7個月。Daraxonrasib讓患者“無痛生存”的時間也延長了近一倍。

患者能獲得什么？還有什么局限？

對臨床而言，這款藥物正在改寫晚期胰腺癌的治療格局。

過去，晚期患者一旦對一線化療耐藥，幾乎無藥可用，生存期不足7個月；現(xiàn)在，Daraxonrasib讓二線生存期突破了一年。而且它是一顆口服藥，每天在家服用即可，無需反復到醫(yī)院忍受輸液之苦。目前，研究團隊已經(jīng)在探索將其推向一線治療（剛確診時直接使用），以及與其他藥物（如PD-1等）聯(lián)合使用，預期效果可能更好。

對科學界而言，Daraxonrasib的成功標志著RAS靶點從“不可成藥”邁入了“精準成藥”時代。這扇大門一旦打開，針對其他RAS突變驅(qū)動的癌癥（如結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌）的藥物研發(fā)將全面加速。

但理性來看，仍有局限與挑戰(zhàn)需要正視：

首先，這項研究的受試者都是既往治療失敗的晚期患者，藥物目前是“續(xù)命”而非“根治”。其次，藥物仍有約60%的患者發(fā)生3級以上副作用（主要是皮疹、消化道反應(yīng)等），需要醫(yī)生嚴密監(jiān)測與管理。最后，長期生存能否突破兩年？創(chuàng)新藥動輒天價，普通患者能否承受？何時能在中國申報上市？這些都需要更多數(shù)據(jù)和時間來回答。

目前，Daraxonrasib已獲得美國FDA授予的突破性療法認定和孤兒藥認定，并被納入優(yōu)先審評通道，距離正式獲批僅一步之遙。

胰腺癌之所以被稱為“癌王”，不僅因為它兇險，更因為它長期被藥物研發(fā)忽視——因為太難了。四十年的失敗、無數(shù)科學家的堅持，終于迎來了實質(zhì)性的轉(zhuǎn)折點。

13.2個月，對健康人來說或許只是一個數(shù)字，但對于胰腺癌患者和他們的家人，這意味著多出來的半年光陰——可以多過一個生日，多看一次春天，多道一次別。

四十年不可成藥，一朝破壁。這不是終點，而是RAS靶點時代的真正開端。（本文首發(fā)鈦媒體APP，作者 | 硅谷Tech news，編輯 | 趙虹宇）