結直腸癌是全球高發惡性腫瘤，發病率居全球惡性腫瘤第三位，死亡率位列所有癌種第二位【1】，約 50% 的結直腸癌患者伴隨 KRAS 驅動致癌突變【2】。 攜帶 KRAS 突變的腸癌普遍對傳統放化療、抗 EGFR 單克隆抗體及免疫檢查點抑制劑先天耐藥，臨床預后差、生存期明顯縮短【3-7】。隨著靶向研發突破，新一代 KRAS 抑制劑實現精準靶向攻堅，G12C 抑制劑索托拉西布已獲 FDA 獲批上市【8】；泛 KRAS 抑制劑 可靶向 G12D/V、G13D 等突變，覆蓋超 90% 的 KRAS 突變亞型，成為臨床新的治療希望【9】。但臨床實踐發現，KRAS 抑制劑在結直腸癌中的治療獲益遠遜色于肺癌，G12C 抑制劑客觀緩解率僅 7%~18%，原發耐藥與用藥后獲得性耐藥極大制約了藥物臨床應用【10-12】， 臨床亟需安全易得的聯用策略破解耐藥難題 。

近 日 ，中山大學腫瘤防治中心譚靜/高益軍教授聯合中山大學附屬第六醫院吳小劍團隊在Nature Communications發表 題為 Mevalonate Pathway Rewiring Driven by Enhancer Remodelling Confers Resistance to KRAS Inhibitors in Colorectal Cancer 的研究論文 。在該研究中，研究人員利用結直腸癌患者類器官、細胞系及 PDX 動物模型，從表觀遺傳與代謝交叉角度完整解析 KRAS 抑制劑全新耐藥通路，即增強子重塑驅動甲羥戊酸（MVA）通路異常上調，進而介導KRAS的法尼基化修飾促進 KRAS 細胞膜錨定并持續激活下游ERK 信號誘發耐藥；臨床常用降脂他汀類藥物可靶向阻斷 MVA 通路，從而高效逆轉KRAS 抑制劑耐藥的臨床難題。該研究為 KRAS 突變耐藥結直腸癌帶來低成本聯合治療新方案。

為系統探究 KRAS 抑制劑耐藥規律，研究團隊收集臨床腸癌樣本，成功構建 22 例 KRAS 突變患者來源類器官（PDO），結合多株商用結直腸癌細胞開展藥敏篩選。結果顯示近半數類器官對泛 KRAS 抑制劑 BI-2865 天然耐藥，藥物短期處理雖能短暫抑制 ERK 磷酸化，但耐藥細胞用藥 24 小時內就出現 ERK 信號大幅反彈；團隊調取 COSMIC、CCLE 公共數據庫并結合自身樣本測序，證實 KRAS、BRAF、MEK 等 MAPK 通路基因突變和藥物 敏感性無關 。研究通過梯度加藥誘導構建獲得性耐藥細胞與類器官，全外顯子測序再次排除 MAPK 通路繼 發突變參與耐藥，將研究靶點鎖定在增強子 介 導的表觀重編程。研究利用 ChIP-seq 比對敏感與耐藥細胞 H3K27ac、H3K4me3 修飾譜，發現耐藥細胞出現數千個新增或缺失的增強子區域，整合 RNA- seq 聯合分析證實增強子修飾變化直接調控下游基因轉錄， 其中 膽固醇/甲羥戊酸 （MVA） 合成通路在耐藥細胞中顯著富集。臨床數據統計顯示，耐藥腸癌患者外周血總膽固醇、低密度脂蛋白水平、肥胖占 比顯著 高于敏感患者。隨后， 作者發現 敲除MVA通路限速基因 HMGCR、FDPS 可明顯下調 ERK 活性、恢復藥物敏感性，而阻斷下游膽固醇合成關鍵基因 SQLE、DHCR7 無逆轉效果；體外補充MVA、法尼基焦磷酸FPP可直接誘導敏感細胞產生耐藥，GGPP、外源膽固醇無法復制該表型。免疫熒光與亞細胞蛋白分離實驗直觀證實，KRAS 抑制劑處理會促使耐藥細胞 KRAS 蛋白大量聚集在細胞膜； 瑞舒伐他汀 、阿托伐他 汀 等他 汀 用藥能夠抑制KRAS法尼基修飾，阻斷其細胞膜轉運。研究進一步 構建了 KRAS突變PDX模型，分別選用泛KRAS抑制劑BI-2493和臨床已上市索托拉西布開展動物藥效試驗， 發現聯合用藥可以顯著抑制腫瘤生長 ，長期給藥還能夠延緩單藥誘導的獲得性耐藥發生。

綜上所述，該研究首次闡明 增強子重塑-MVA代謝重編程-KRAS膜定位 的完整耐藥軸，明確表觀驅動的代謝異常是結直腸癌KRAS抑制劑非遺傳性耐藥的核心機制。依托他 汀 數十年臨床應用積累的高安全性、普適性與經濟性，KRAS 抑制 劑+他 汀 的聯合策略擁有極強臨床轉化潛力，后續可依托患者血脂、腫瘤 MVA 通路表達特征篩選獲益人群，推動前瞻性臨床試驗落地，為KRAS突變耐藥晚期結直腸癌開辟全新治療思路。

他 汀 類藥物靶向M VA 通路逆轉K RAS 抑制劑耐藥的機制示意圖

中山大學腫瘤防治中心譚靜教授、中山大學附屬第六醫院吳小劍教授和中山大學腫瘤防治中心高益軍教授為本論文的共同通訊作者， 咼 耀宇、鐘 薏 、胡佩珊和陳鈺鋒為本文的共同第一作者，本研究還得到了來自新加坡基因組研究院于強教授的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73805-7

譚靜研究員 作為通訊作者（含共同）在 Cancer Discovery ，J CI, STM, PNAS, Cancer Res 等國際一流雜志發表論文 24 篇 , 引用次數 7000 余次， H-index:38 。該課題組歡迎學生及博士后加入共同為腫瘤治療提供新方案！

制版人：十一

參考文獻

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11. Ou, S.I., et al., First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRAS(G12C) Solid Tumors (KRYSTAL-1).J Clin Oncol, 2022. 40 (23): p. 2530-2538.

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