上海
納洛酮是搶救阿片藥物過量的救命藥，能迅速把人從中毒昏迷里拉回來，但副作用很折磨人：一打進去就會誘發強烈難受、煩躁厭惡，還會催生渾身不適的戒斷反應，很多成癮者因此抗拒急救、容易復吸。
大腦里的韁核是負責感知厭惡、負面情緒的核心腦區，還富集大量阿片受體神經元。但一直不清楚：韁核里的這類神經元是不是造成納洛酮讓人難受、產生厭惡和戒斷痛苦的幕后關鍵，本研究就圍繞這個問題展開探索。
基于此，近日，斯特拉斯堡大學Emmanuel Darcq研究團隊在《Biological Psychiatry》雜志發表了“Targeting Mu opioid receptor neurons of the habenula to limit naloxone aversion”，揭示了靶向韁核μ阿片受體（MOR）神經元以限制納洛酮厭惡反應。
揭示韁核 μ 阿片受體神經元（Hb-MOR） 是介導納洛酮厭惡情緒、阿片戒斷軀體癥狀的關鍵神經靶點；證實GPR139 受體拮抗可緩解納洛酮不良反應，為阿片使用障礙（OUD）戒斷治療提供新策略。
圖一 抑制韁核MOR可消除納洛酮厭惡
行為實驗發現：0.1 mg/kg和10 mg/kg納洛酮都能讓小鼠避開和藥物配對的區域，其中10 mg/kg 高劑量的厭惡效果最強；在體光纖記錄顯示，高劑量納洛酮會明顯且長時間激活韁核 MOR 神經元，而低劑量幾乎不影響該神經元活動。
后續用化學遺傳手段特意抑制韁核MOR神經元后，小鼠就不再回避高劑量納洛酮；熒光原位雜交和腦片電生理也驗證了這類神經元分布在內外側韁核、具備多種神經遞質特性，且能被實驗手段有效沉默。
整體證明：高劑量納洛酮之所以讓人產生厭惡，關鍵就是激活了韁核 MOR 神經元。
圖二 嗎啡成癮后，低劑量納洛酮也會引發厭惡
小鼠長期攝入嗎啡形成依賴后，原本在普通小鼠身上幾乎沒有作用的低劑量納洛酮，也能強烈誘發小鼠的回避厭惡行為。
神經檢測發現，成癮狀態下韁核 MOR 神經元會變得高度敏感，低劑量納洛酮就能快速、明顯激活這類神經元。
再通過人為抑制韁核 MOR 神經元活性后，嗎啡依賴小鼠對低劑量納洛酮的厭惡回避行為基本消失。說明嗎啡成癮會讓韁核 MOR 神經元敏感度大幅升高，是成癮狀態下低劑量納洛酮引發厭惡情緒的核心關鍵。
圖三 抑制韁核可減輕納洛酮誘發的戒斷癥狀
探究韁核MOR神經元對納洛酮誘發的軀體戒斷癥狀的調控作用。
不管是從沒接觸過阿片的普通小鼠，還是已經嗎啡成癮的小鼠，注射納洛酮都會出現發抖、身體震顫、眼瞼下垂等典型戒斷身體不適。
人為抑制韁核 MOR 神經元后，兩類小鼠的整體戒斷評分都明顯下降，尤其能顯著改善肢體抖動、全身震顫、眼瞼下垂等特異性戒斷表現，且在戒斷反應高發時間段緩解效果更突出。證明韁核 MOR 神經元不僅管情緒厭惡，還深度參與納洛酮誘發的各類軀體戒斷難受癥狀。
總結
本研究鎖定韁核 μ 阿片受體神經元，明確其是介導納洛酮引發厭惡、阿片戒斷身心不適的關鍵神經靶點；揭示嗎啡成癮會讓該神經元對納洛酮變得極度敏感。該研究不僅闡明了成癮戒斷新的神經機制，也為降低成癮復發風險提供了潛在的治療靶點。
文章來源
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2026.05.014
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