肺癌的全球發(fā)病率和死亡率在各類癌癥中仍位居前列。盡管近年來靶向治療和免疫治療取得了顯著進(jìn)展，但大多數(shù)肺癌患者確診時已處于中晚期，此時的治療難度更大、患者預(yù)后較差。因此，如何在早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)肺癌進(jìn)展，成為科學(xué)家們重點(diǎn)關(guān)注的方向。

目前，肺癌篩查項(xiàng)目主要面向50歲以上、有長期吸煙史的人群，采用低劑量CT進(jìn)行檢查。然而，這種篩查策略仍有效率提升空間。此外，這種篩選無法完全覆蓋不吸煙或輕度吸煙的肺癌患者。事實(shí)上，全球約有15%到25%的肺癌患者從不吸煙，在東亞地區(qū)這一比例更高。因此，科學(xué)界也在尋找更精準(zhǔn)的方法來識別那些本身就具備肺癌高風(fēng)險個體。

近日，發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的一項(xiàng)研究借助英國生物銀行（UK Biobank）中近5萬名參與者的數(shù)據(jù)，找到了一個由14種蛋白組成的組合。該組合能夠在臨床診斷前5年以上預(yù)測肺癌的發(fā)生風(fēng)險，其中有3種蛋白在肺癌診斷前2年就已經(jīng)在患者體內(nèi)升高。分析結(jié)果顯示，基于這一組合的檢測方式靈敏度達(dá)到77%，優(yōu)于目前已有的肺癌風(fēng)險預(yù)測模型。

為了確認(rèn)這一發(fā)現(xiàn)的普適性，研究團(tuán)隊(duì)在8個獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證，涉及歐洲、亞洲和北美洲的不同人群。他們發(fā)現(xiàn)，無論肺癌的組織學(xué)亞型，這14種蛋白均與未來肺癌發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)。更令人關(guān)注的是，在一項(xiàng)以非吸煙者為主的臨床試驗(yàn)中，該蛋白組合同樣能夠預(yù)測肺癌的發(fā)生。這說明該預(yù)測組合不僅適用于吸煙人群，對不吸煙者也有一定的預(yù)測價值。

圖片來源：123RF

那么，這些血液中的蛋白質(zhì)究竟來自哪里，又具體代表了什么？

首先，根據(jù)基因?qū)用娴姆治鼋Y(jié)果，編碼這14種蛋白的基因主要在肺部組織中高度表達(dá)。

隨后，研究人員嘗試在小鼠中引入了肺腺癌的基因突變，他們發(fā)現(xiàn)肺部的許多細(xì)胞類型只要攜帶了這類突變，都會導(dǎo)致肺腺癌的發(fā)生。

包括基底細(xì)胞、肺泡細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在內(nèi)，這些位于肺部的細(xì)胞在癌變過程中都會經(jīng)歷一種被稱作KAC的過渡態(tài)細(xì)胞類型，其典型特征是兩個標(biāo)志物——角蛋白8與緊密連接蛋白4表達(dá)陽性。而研究發(fā)現(xiàn)，組合中的14種蛋白表達(dá)水平，恰好與KAC細(xì)胞的出現(xiàn)和擴(kuò)增密切相關(guān)。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

針對外部因素，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了空氣細(xì)顆粒物與肺癌發(fā)生的風(fēng)險關(guān)系。他們在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，空氣污染暴露增強(qiáng)了KAC細(xì)胞的擴(kuò)增，同時上調(diào)了14種蛋白的信號強(qiáng)度。

另外，在空氣污染暴露后，肺部巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞中白介素1β（IL-1β）信號通路被激活，促進(jìn)了肺泡2型細(xì)胞向KAC狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。

這一點(diǎn)與早期一些研究有著呼應(yīng)之處，比如2017年發(fā)表的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，抗IL-1β單抗能夠降低肺癌的發(fā)生率。新研究對該臨床試驗(yàn)進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示14種蛋白組合評分較高的個體，接受抗IL-1β治療后肺癌風(fēng)險降低幅度更大。

這暗示著，該蛋白組合有望幫助醫(yī)生識別出從抗IL-1β預(yù)防策略中顯著獲益的個體。研究者指出，未來若能將這一血液檢測策略與現(xiàn)有篩查相結(jié)合，有望構(gòu)建更加精準(zhǔn)、高效的肺癌預(yù)防體系。

參考資料：

[1] Tej Pandya et al, Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.005

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