KRAS是一種重要的原癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和存活。在正常情況下，KRAS蛋白只在接收到信號(hào)時(shí)才短暫激活，然后會(huì)迅速抑制蛋白功能。然而，當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時(shí)，這個(gè)開(kāi)關(guān)就可能會(huì)卡在“開(kāi)啟”狀態(tài)，持續(xù)向細(xì)胞核發(fā)送增殖信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制地生長(zhǎng)，最終形成腫瘤。

KRAS突變?cè)诜伟?、結(jié)直腸癌和胰腺癌中極為常見(jiàn)，約25%~30%的肺腺癌患者會(huì)出現(xiàn)KRAS突變。因?yàn)槠涞鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)光滑圓潤(rùn)，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物可以結(jié)合的“口袋”，KRAS蛋白長(zhǎng)期被認(rèn)為是一個(gè)“不可成藥”的靶點(diǎn)。直到最近幾年，科學(xué)家們才成功開(kāi)發(fā)出針對(duì)KRAS特定突變亞型的抑制劑。

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除此之外，研究人員還將目光投向與KRAS協(xié)同工作的其他蛋白。如果能夠阻斷這些協(xié)同蛋白的功能，或許可以間接抑制KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)。近期，《科學(xué)-進(jìn)展》雜志的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，原鈣黏蛋白7（PCDH7）是一個(gè)潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。在肺癌細(xì)胞中，PCDH7的表達(dá)水平會(huì)異常升高。它能夠與突變KRAS蛋白協(xié)同作用，進(jìn)一步增強(qiáng)參與細(xì)胞增殖、分化的MAPK信號(hào)通路。總的來(lái)看，突變KRAS可以讓細(xì)胞進(jìn)入“加速生長(zhǎng)”模式，而PCDH7的過(guò)度表達(dá)則相當(dāng)于進(jìn)一步提升了增長(zhǎng)速度。

研究團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)證實(shí)，在小鼠模型中敲除PCDH7基因，可以顯著減緩KRAS突變驅(qū)動(dòng)的肺癌發(fā)展，延長(zhǎng)小鼠的生存期。為了進(jìn)一步測(cè)試PCDH7的作用，他們首先借助大規(guī)模篩選，找到了能夠與PCDH7特異性結(jié)合的抗體片段，并確定了表現(xiàn)最優(yōu)異的抗體分子mAb7。

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，mAb7能夠顯著降低KRAS突變肺癌細(xì)胞中ERK蛋白的磷酸化水平，這是MAPK通路活化的直接標(biāo)志。同時(shí)，mAb7處理也能夠抑制癌細(xì)胞的增殖能力。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員將人類(lèi)肺癌細(xì)胞移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，形成腫瘤后開(kāi)始進(jìn)行mAb7抗體治療。結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，mAb7治療組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度顯著減緩，其效果幾乎與敲除PCDH7基因相當(dāng)。進(jìn)一步的分析表明，mAb7處理后的腫瘤組織中，細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67減少，細(xì)胞凋亡增加，MAPK通路活性下降。

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更加值得關(guān)注的是，mAb7能夠增強(qiáng)腫瘤對(duì)現(xiàn)有靶向藥物的敏感性。例如，當(dāng)mAb7與MEK抑制劑聯(lián)用時(shí)，抗腫瘤效果相較于單獨(dú)用藥得到顯著提升；同樣，mAb7與KRAS G12C抑制劑聯(lián)用也表現(xiàn)出協(xié)同抗癌效應(yīng)。

除了直接阻斷靶點(diǎn)蛋白的功能外，mAb7還可以通過(guò)抗體尾部的Fc段區(qū)域來(lái)招募免疫細(xì)胞。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，抗體結(jié)合到癌細(xì)胞表面后，其Fc段就像一面旗幟，吸引自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞前來(lái)攻擊被抗體標(biāo)記的癌細(xì)胞。這些證據(jù)共同說(shuō)明，mAb7不僅直接抑制PCDH7驅(qū)動(dòng)的信號(hào)通路，還能夠重塑腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

這項(xiàng)研究為KRAS突變肺癌的治療提供了全新的思路，通過(guò)一類(lèi)新抗體，科學(xué)家有望實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果，增強(qiáng)現(xiàn)有藥物的作用。當(dāng)然，這項(xiàng)研究仍處于臨床前階段，距離真正應(yīng)用于患者還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。后續(xù)研究需要在更接近人類(lèi)疾病狀態(tài)的動(dòng)物模型中驗(yàn)證其效果，也需要系統(tǒng)評(píng)估長(zhǎng)期使用的安全性和潛在耐藥機(jī)制。

參考資料：

[1] Nicole Novaresi et al, Monoclonal antibodies targeting PCDH7 inhibit tumor growth and enhance immune responses in KRAS -mutant non–small cell lung cancer, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aeb0794

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