衰老，是懸在人類頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍，更是心血管疾病、神經(jīng)退行性和癌癥等眾多致命慢性疾病的首要風險因素。

當前，全球科學界和產(chǎn)業(yè)界都在對抗衰賽道投入極大的關注度。例如，最近領域已構(gòu)建首個人體衰老細胞全景圖譜，以及美國生物科技公司 Life Biosciences 的細胞重編程抗衰老基因療法 ER-100 首位受試者已接受給藥。

然而，在這些重要進展的背后，需要看清一個令人沮喪的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)實：全球抗衰藥物的規(guī)模化研發(fā)，依然進展緩慢。

迄今為止，現(xiàn)階段經(jīng)過實驗驗證的抗衰老化合物（DrugAge 數(shù)據(jù)庫）僅約 1,000 種。而作為行業(yè)標桿的美國國家老齡化研究所（NIA）干預測試計劃，自 2004 年啟動至今的 20 多年間，在小鼠身上完成系統(tǒng)評估的候選藥物僅有 50 余個。

一個關鍵的問題是，研究抗衰老可以“快進”嗎，是否有更好的研發(fā)范式？

近期，南方科技大學呂宇軒教授聯(lián)合電子科技大學鮮波研究員、澳門科技大學朱健康院士、德國萊布尼茲衰老研究所/意大利比薩大學 Alessandro Cellerino 教授、德國馬普進化生物學所 Judith Bossen 博士，以及仙樂健康抗衰研究院等團隊，在衰老領域國際權(quán)威期刊 Ageing Research Reviews 發(fā)表綜述論文，給出了破局的方案。[1]。

研究團隊首次從藥物研發(fā)的視角，系統(tǒng)定義了抗衰藥物研發(fā)新范式——一條由 AI 視覺推理、自動化機器人平臺以及高通量體內(nèi)篩選（HTS）構(gòu)成的“自動駕駛”管線。這套管線正在將抗衰從一門依賴漫長試錯的實驗科學，轉(zhuǎn)變?yōu)橐婚T高效、精準的工程學。

圖丨相關論文（來源：Ageing Research Reviews）

相關論文以《衰老與年齡相關疾病藥物發(fā)現(xiàn)中的高通量篩選：進展與挑戰(zhàn)》（High-Throughput Screening for Ageing and Age-Related Disease Drug Discovery: Advances and Challenges）為題發(fā)表在 Ageing Research Reviews[1]。南方科技大學博士生吉興坤、碩士生雷家俊和電子科技大學本科生潘彥是論文共同第一作者。

按下“快進鍵”：三大短壽模式生物破解產(chǎn)業(yè)周期痛點

在生物醫(yī)藥領域，小鼠實驗一直是金標準。但對于抗衰研究而言，小鼠卻是一個“昂貴的負擔”。驗證一個結(jié)果通常需要兩三年之久，不僅實驗成本高、周期長、通量低，在歐美等發(fā)達地區(qū)還面臨嚴苛的倫理審查。這種漫長的試錯周期，直接阻礙了產(chǎn)業(yè)資本進行快速驗證與商業(yè)轉(zhuǎn)化的步伐。

為解決這一痛點，研究團隊提出了一個極具轉(zhuǎn)化潛力的解決方案。引入三種短壽模式生物——線蟲、果蠅與非洲綠松石鳉魚，為抗衰研究按下“快進鍵”，并通過與 AI 技術(shù)結(jié)合來打造高通量體內(nèi)篩選平臺。盡管壽命短暫，這三種生物卻涵蓋了人類衰老的絕大多數(shù)標志性特征，如胰島素信號通路、線粒體功能、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細胞衰老等。

作為衰老研究領域的“老將”，果蠅和線蟲分別在 1920 年代和 1950 年代起就陸續(xù)被用于衰老研究。果蠅的壽命僅約 40-60 天，線蟲更是短至 15-25 天，極低的飼養(yǎng)和實驗成本，使它們成為早期大規(guī)模藥物篩選絕佳的“試金石”。其中，果蠅還具有雌雄性別差異，并能表現(xiàn)出睡眠、認知記憶等復雜的生理與行為特征，為多維度的衰老干預提供了極佳的觀察窗口。

（來源：Ageing Research Reviews）

非洲綠松石鳉魚作為目前已知壽命最短的脊椎動物，平均壽命大概在 4-6 個月。則完美填補了無脊椎動物與哺乳動物之間的空白。它擁有與人類相似的全套免疫系統(tǒng)，能在幾個月內(nèi)重現(xiàn)人類的年齡依賴性蛋白聚積、免疫衰老等現(xiàn)象。以研究慢性炎癥為例，用果蠅能研究先天性免疫，而鳉魚具有包括 T 細胞、B 細胞在內(nèi)的完整后天免疫系統(tǒng)，是攻克復雜免疫衰老難題的理想模型。

（來源：Ageing Research Reviews）

除了生物學優(yōu)勢，這三大短壽模型在倫理合規(guī)上也展現(xiàn)出極大的“產(chǎn)業(yè)友好度”。其中，線蟲與果蠅完全無需復雜的倫理審批，而鳉魚的倫理門檻相對小鼠而言顯著降低。

這意味著，原本需要在小鼠身上耗費兩三年、燒掉巨額資金的驗證實驗，現(xiàn)在被壓縮到了半年甚至幾周以內(nèi)。這對苦于漫長研發(fā)周期的抗衰產(chǎn)業(yè)來說，這無疑是一次積極的進步。

讓 AI 篩藥、機器人做實驗：抗衰研發(fā)進入“自動駕駛”時代

找到了合適的模型只是第一步，如何實現(xiàn)工業(yè)級的數(shù)據(jù)產(chǎn)出？這項研究給出的答案是：BT（生物技術(shù)）與 IT（信息技術(shù)）的深度融合。

研究團隊前瞻性地提出了抗衰藥物研發(fā)的“自動駕駛”管線。具體而言，通過結(jié)合 AI 技術(shù)進行前期分子對接，然后在線蟲或果蠅模型上進行高通量體內(nèi)篩選。

過去，記錄動物的壽命和活力需要大量科研人員拿著放大鏡“死盯”，不僅耗費人力，且數(shù)據(jù)極易存在主觀偏差。如今，自動化機器人平臺接管了這一切。

呂宇軒對 DeepTech 解釋道：“現(xiàn)在的觀察過程是通過視頻拍攝，再用視覺推理 AI 進行跟蹤，進而精準找出動物運動、睡眠、攝食及群體行為等方面的像素級表型變化。”

在這一技術(shù)浪潮中，呂宇軒團隊自主研發(fā)的 Flytower+AI 系統(tǒng)成為了該范式下極具代表性的產(chǎn)業(yè)級解決方案。作為一套為高通量篩選量身定制的軟硬件一體化平臺，F(xiàn)lytower+AI 能夠以 24 孔板為基本模組，同時對數(shù)千只果蠅的壽命、運動、睡眠、腸道穩(wěn)態(tài)和應激耐受能力進行自動化監(jiān)測。在保證極高數(shù)據(jù)統(tǒng)計效力的前提下，該系統(tǒng)可同時評估數(shù)百種藥物的抗衰效果。

（來源：Ageing Research Reviews）

如果說微流控芯片（如 WormFarm）走的是高精度高成本路線，那么基于多孔板的自動化系統(tǒng)（如 Flytower、WormBot）則完美契合了產(chǎn)業(yè)界對“低成本、易操作、強擴展性”的核心訴求。

“在我看來，藥物研發(fā)是一個大浪淘沙的過程。多孔板加自動化是大規(guī)模篩選的最優(yōu)解。特別是結(jié)合如今強大的 AI 視頻分析能力，無論是成本還是精度，都達到了工業(yè)級可控的標準。”呂宇軒告訴 DeepTech。

（來源：Ageing Research Reviews）

此前，呂宇軒與合作者在另一項研究中，曾提出整合 AI 交融策略是健康長壽的關鍵 [2]。

未來，將這些系統(tǒng)與深度學習算法相結(jié)合，能夠從海量圖像中自動提取運動姿態(tài)、應激反應和熒光信號等多元表型。以 Flytower+AI 為代表的自動化平臺，瞬間將實驗通量提升了 2-3 個數(shù)量級，把過去需要數(shù)年的篩選周期壓縮至數(shù)月甚至數(shù)周，更節(jié)省了一半以上的人力投入。

更重要的是，通過這些平臺得到的數(shù)據(jù)結(jié)果不是某個單一指標的提升，而是對模型進行多個健康壽命指標的同步比較。這種系統(tǒng)性的結(jié)果呈現(xiàn)，將極大加速抗衰老領域的工業(yè)級數(shù)據(jù)生產(chǎn)。

拒絕純 AI“畫大餅”：干濕結(jié)合才是產(chǎn)業(yè)落地的出路

近年來，AI 制藥概念備受追捧，但純粹的 AI 計算往往難以擺脫“黑箱”問題和可解釋性不足的局限。這項研究給盲目迷信純 AI 的狂熱潑了一盆“冷水”，研究指出，抗衰藥物研究不能僅靠 AI 在虛擬世界里“畫大餅”，必須結(jié)合模式生物的濕實驗進行驗證。

呂宇軒強調(diào)，盡管探明藥物研發(fā)機制很重要，但在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化中，療效與安全性才是核心。因此在保證功效、靶點和安全性的前提下，即便不完全了解其中的機制也可以通過“干濕結(jié)合”的方式向前推進。

“如果完全依賴干實驗，預測結(jié)果往往難以解釋。但如果將深度學習模型與線蟲、果蠅、鳉魚等有著深厚研究基礎和大量數(shù)據(jù)的模型結(jié)合起來，即便 AI 存在黑箱，我們依然能通過真實的生物學表型來驗證和解釋大部分結(jié)果。”結(jié)合 AI 技術(shù)構(gòu)建“干濕結(jié)合”的生態(tài)，正是顯著縮短抗衰藥物研發(fā)周期、推動產(chǎn)品走向臨床的必由之路。

長遠來看，未來抗衰藥物發(fā)現(xiàn)不再是生物學家的孤軍奮戰(zhàn)，而是深度融合 AI、機器人工程、生物學和藥學、臨床醫(yī)學等多學科，形成一條產(chǎn)學研共同發(fā)展的全鏈條。

目前，這套以 Flytower+AI 為代表的篩選體系已對標制藥級標準，但呂宇軒團隊的目標不止于此。抗衰是一個復雜的系統(tǒng)工程，營養(yǎng)補劑、飲食、運動等干預手段同樣發(fā)揮著關鍵作用。

未來，研究團隊計劃利用這套高通量篩選體系，探索并驗證多維度的聯(lián)合干預方案，例如評估“運動+營養(yǎng)+藥物”，是否能比單一手段獲得更優(yōu)的效果。

“我們的愿景是讓人們活得更好，這不僅包含生理抗衰，更涵蓋情緒與心智的抗衰。心智健康比單純的生理改善更具吸引力，也更具挑戰(zhàn)性，而這在傳統(tǒng)小鼠模型或單一模型上是難以實現(xiàn)的。”呂宇軒表示。該研究所提出的干濕結(jié)合體系，有望大大加速這一愿景的實現(xiàn)。

參考資料：

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163726001169

2.https://doi.org/10.18632/aging.206135

3. 呂宇軒老師主頁：https://med.sustech.edu.cn/Home/Default/teachersMore?AID=456&name=%E5%90%95%E5%AE%87%E8%BD%A9

運營/排版：何晨龍

注：封面/首圖由 AI 輔助生成