撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）是一種目前無法治愈的破壞性運動障礙疾病。雖然亨廷頓的單基因遺傳基礎已被明確界定，但其導致行為癥狀的復雜下游效應，目前仍知之甚少。這些效應包括皮層功能障礙，尤其是與運動相關的興奮性信號與抑制性信號之間的失衡，這種失衡嚴重阻礙了皮層神經(jīng)元與其在基底節(jié)中的下游靶點之間的信息傳遞，從而導致亨廷頓病特有的運動功能障礙。然而，特定皮層神經(jīng)元亞型在亨廷頓病癥狀中的作用，至今仍未得到充分探究。

2026 年 7 月 1 日，加州大學圣地亞哥分校的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Restoring cortical disinhibition improves Huntington’s disease phenotypes 的研究論文。

這項突破性研究揭示了亨廷頓病（HD）的一種有前景的治療途徑，重點在于選擇性恢復皮層去抑制功能。該研究闡明了針對特定神經(jīng)元亞型——血管活性腸肽抑制性神經(jīng)元（VIP-IN）的干預如何重新校準紊亂的腦回路，為改善亨廷頓病相關的運動癥狀提供了全新策略。

精確的運動控制，對于動物的生存和健康至關重要。這一功能由大腦中復雜且相互連接的神經(jīng)網(wǎng)絡支持，包括新皮層和紋狀體。多種神經(jīng)退行性疾病影響運動控制，其中包括亨廷頓病（HD）。亨廷頓病是一種目前無法治愈的破壞性單基因疾病，由 HTT 基因 1 號外顯子中 CAG 重復序列擴增引起。該疾病的特點為嚴重且進行性的運動功能障礙。盡管亨廷頓病的遺傳基礎已被充分了解，但導致其運動癥狀的確切神經(jīng)環(huán)路基礎仍不清楚。

值得注意的是，與亨廷頓病癥狀表現(xiàn)和疾病進展相關的關鍵腦區(qū)之一是新皮層及其向紋狀體的投射。皮層-紋狀體連接的變化是亨廷頓病病程中最早發(fā)生的事件之一，而來自皮層傳入纖維的斷開可能在下游紋狀體環(huán)路隨后的功能障礙中起主要作用。此外，調控興奮性的皮層-紋狀體（CStr）投射神經(jīng)元活動的皮層抑制性環(huán)路在亨廷頓病中似乎也受到損害。這些觀察結果提示，亨廷頓病可能對皮層網(wǎng)絡具有細胞類型特異性的影響。許多神經(jīng)元類型在分子水平上可被識別并可進行基因靶向，這為亞型特異性治療干預提供了潛力。

皮層抑制性神經(jīng)元（IN）由不同的亞型組成，每種亞型均具有由其形態(tài)、連接性和生理特性塑造的獨特功能。在這些亞型中，表達血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SST）和小清蛋白（PV）的神經(jīng)元在調控皮層環(huán)路中發(fā)揮重要作用：SST-IN 主要抑制興奮性神經(jīng)元的樹突，PV-IN 主要抑制神經(jīng)元的胞體周圍區(qū)域，而 VIP-IN 則主要抑制其他抑制性神經(jīng)元。對這些功能多樣性亞型活性的精確調控，對于維持健康行為和學習所依賴的正常皮層環(huán)路功能及可塑性至關重要。然而，目前尚缺乏關于亨廷頓病對不同皮層抑制性神經(jīng)元亞型影響的研究，也缺乏皮層抑制與皮質-紋狀體功能障礙之間致病性相互作用的直接證據(jù)。

在這項最新研究中，研究團隊利用縱向活體雙光子鈣成像技術，在轉基因 R6/2 亨廷頓病小鼠模型的疾病進展過程中，檢測了運動皮層中三種皮層抑制性神經(jīng)元（IN）亞型——VIP-IN、SST-IN 和 PV-IN，以及興奮性皮質-紋狀體（CStr）投射神經(jīng)元的活動。

該研究發(fā)現(xiàn)，R6/2 亨廷頓病小鼠模型的運動缺陷伴隨著神經(jīng)元亞型特異性的運動相關活動異常，其中包括血管活性腸肽（VIP）-抑制性神經(jīng)元（IN）和 CStr-神經(jīng)元的顯著活動減退——這一現(xiàn)象在基因敲入的 zQ175DN 亨廷頓病小鼠模型中也同樣被觀察到。對 R6/2 亨廷頓病小鼠的 VIP-IN 進行光遺傳學激活，可恢復 VIP-IN 及其下游 CStr-神經(jīng)元的健康活動水平，進而改善 R6/2 亨廷頓病小鼠的運動缺陷，且這種行為改善在刺激后可持續(xù)數(shù)天。

總的來說，該研究揭示了皮層去抑制在亨廷頓病中被忽視但至關重要的作用，并強調了靶向特定神經(jīng)元亞型以重新調控失調神經(jīng)回路的治療潛力，為開發(fā)新型、靶向特定神經(jīng)元亞型的亨廷頓病治療方法開辟了令人振奮的新方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10671-9