資本寒冬，一家上市Biotech也沒(méi)有掛掉。

18A生物科技七年之癢，70家公司（含摘B）仍然整整齊齊，一家沒(méi)少，即使市值最小的北?？党少~上現(xiàn)金僅剩1億元，但管理層認(rèn)為2025年有足夠的營(yíng)運(yùn)資金，即使諾輝健康復(fù)牌暫時(shí)沒(méi)有進(jìn)展，但離生死大限還有5個(gè)月。

中國(guó)創(chuàng)新藥處于少年時(shí)代，（在上市公司層面）有著足夠的容錯(cuò)率和包容度，如同《百年孤獨(dú)》中初創(chuàng)的“馬孔多”，這里全是年輕人，沒(méi)有死亡，自然沒(méi)有墓地。

然而，站在中國(guó)創(chuàng)新藥10年節(jié)點(diǎn)之上，兩大蛻變還是發(fā)生了。

今非昔比，《創(chuàng)新藥供給側(cè)改革》（2021年7月）指出的內(nèi)卷和泡沫，如今都不再嚴(yán)重。

一是行業(yè)主要矛盾的蛻變，從同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)部矛盾，轉(zhuǎn)為中國(guó)生物科技快速崛起與美國(guó)維持生物科技創(chuàng)新領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)地位之間的外部矛盾。

二是創(chuàng)新模式的蛻變，大部分Biotech轉(zhuǎn)向純粹的研發(fā)型企業(yè)，以BD為導(dǎo)向，以早研管線為重心，而且同靶點(diǎn)藥物爭(zhēng)取國(guó)內(nèi)前三，甚至全球前三。

01
超長(zhǎng)續(xù)航模式

據(jù)青僑陽(yáng)光，2024年港股18A生物科技的合計(jì)可持續(xù)業(yè)務(wù)營(yíng)收達(dá)到598億元，同比增長(zhǎng)48%，相比2019年的44.5億元增加超12倍，相比2021年的143億元增加3倍以上。預(yù)計(jì)2026年，18A合計(jì)可持續(xù)業(yè)務(wù)營(yíng)收將接近或超過(guò)1000億元。

但這還不是最激動(dòng)人心的預(yù)期差。

據(jù)Wind數(shù)據(jù)，2024年港股18A生物科技板塊，70%的企業(yè)研發(fā)費(fèi)用為同比下降，而且研發(fā)費(fèi)用超過(guò)5億元的僅有13家。在節(jié)衣縮食的情況下，研發(fā)管線卻出現(xiàn)大規(guī)模的迭代重塑，創(chuàng)新性和差異化前所未有。

這到底發(fā)生了什么？

據(jù)藥明生物披露的綜合項(xiàng)目現(xiàn)況圖，早期項(xiàng)目費(fèi)用比后期項(xiàng)目低得多。本次財(cái)報(bào)季，大部分Biotech都推出更多NME（新分子實(shí)體），但財(cái)務(wù)狀況卻變得更好了。原因在于以BD為導(dǎo)向，用盡量少的錢(qián)，開(kāi)發(fā)盡量多、盡量新的早研管線。

中國(guó)創(chuàng)新藥License out交易中，I期、II期臨床管線的數(shù)量占比從2019年的17%升至2024年的46%。原因在于早研管線創(chuàng)新成色更足，有FIC、BIC潛力，在部分領(lǐng)域相比MNC具備技術(shù)優(yōu)勢(shì)，而且物美價(jià)廉。

今年BD標(biāo)的臨床階段更加前置。和鉑醫(yī)藥BD的臨床前分子沒(méi)有公布靶點(diǎn)，與阿斯利康的合作是5年+5年，這可以理解為賣方市場(chǎng)，只要有好的分子出來(lái)，立即被MNC優(yōu)先搶購(gòu)。達(dá)成重磅BD交易的樂(lè)普生物ADC藥物MRG007、映恩生物雙抗ADC藥物DB-1418/AVZO-1418、先為達(dá)生物口服胰淀素受體激動(dòng)劑和皮下注射胰淀素受體激動(dòng)劑均為臨床前分子。

遙想當(dāng)年，初代Biotech辛辛苦苦把臨床全流程做完，最后還要自己下場(chǎng)商業(yè)化，結(jié)果藥物在整個(gè)生命周期的銷售額可能都無(wú)法收回研發(fā)成本，少數(shù)明星藥企的錢(qián)就是這樣燒掉的。

現(xiàn)在甚至都不需要把管線推進(jìn)到臨床，即有可能賣給海外，只要首付款超1億美元，又可以續(xù)航3年左右。在3年期間，再找到一個(gè)BIC/FIC分子，并找到買家不是很難。原先有上市產(chǎn)品的Biotech壓力更小，不用過(guò)于在意支付環(huán)境和銷售峰值，銷售額甚至都不用覆蓋研發(fā)開(kāi)支，只需要覆蓋SG&A費(fèi)用（銷售、一般和行政費(fèi)用），即使只有小額BD，也較容易做到現(xiàn)金流收支平衡。

這是早研管線+BD的生態(tài)平衡，原先被認(rèn)為九死一生的Biotech，找到生存之道，由此獲得超長(zhǎng)續(xù)航模式。這種短平快的打法，并非研發(fā)型Biotech專有，也是恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物此類追求效率的綜合型藥企最擅長(zhǎng)的，BIC/FIC早研管線噴薄而出，為BD提供無(wú)盡的種子。

今年以來(lái)的創(chuàng)新藥牛市，正是對(duì)這種整體改善作出的熱烈反應(yīng)（支付環(huán)境改善也是重要因素）。

據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)，2025Q1，中國(guó)創(chuàng)新藥license-out交易已有41起，總金額369.29億美元，僅3個(gè)月已接近2023年全年水平，已超過(guò)2024H1交易總額。2025Q1，中國(guó)創(chuàng)新藥license-out首付款總額近9億美元，已超過(guò)一級(jí)市場(chǎng)同期融資總額。據(jù)醫(yī)藥魔方InvestGo數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，2025Q1，國(guó)內(nèi)一級(jí)市場(chǎng)共有48起融資事件，總額50.65億元。

BD也是一種市場(chǎng)化調(diào)節(jié)手段，讓中國(guó)創(chuàng)新藥少走許多年的彎路。

美國(guó)Biotech專注于一個(gè)核心產(chǎn)品，或者一種前沿技術(shù)；跨國(guó)藥企會(huì)主動(dòng)避免在同靶點(diǎn)藥物上扎堆，主流競(jìng)爭(zhēng)格局為3家左右。在國(guó)內(nèi)，這一切曾經(jīng)是完全顛倒的。

混亂提前結(jié)束了。

少數(shù)Biopharma能夠把平臺(tái)型、全鏈條架構(gòu)走通，有各種難以復(fù)現(xiàn)的因素，大部分Biotech選擇輕量化、研發(fā)型之路，以BD兌現(xiàn)商業(yè)價(jià)值，反而可以走出死亡螺旋。管線全球前三，BD概率更高，這也倒逼中國(guó)創(chuàng)新藥企進(jìn)行原始創(chuàng)新。

今后最尷尬的事情是，平庸管線BD不出去，爛在手里。

02
前沿爆發(fā)方向

落后者擠作一團(tuán)，領(lǐng)先者海闊天空。

在國(guó)內(nèi)各大新興產(chǎn)業(yè)中，生物科技真正具備世界領(lǐng)先水平，分子設(shè)計(jì)方面，特別是工程抗體（ADC、多抗）設(shè)計(jì)已經(jīng)不輸于海外MNC和Biotech。4月15日，復(fù)宏漢霖全球研發(fā)日展示更安全有效的TCE三特異性抗體平臺(tái)，其通過(guò)精妙的分子設(shè)計(jì)，達(dá)到持久的特異的T細(xì)胞激活效應(yīng)、低T細(xì)胞浸潤(rùn)下更優(yōu)的藥效，同時(shí)得到更大的安全窗口、更低的CRS（細(xì)胞因子風(fēng)暴），解決目前TCE臨床上很大的問(wèn)題。確保安全性后，產(chǎn)品才有望上一線，從而成為爆款。

每一天都是嶄新的，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在擅長(zhǎng)的工程抗體領(lǐng)域，將有更多創(chuàng)造性的排練組合，在下一代新型藥物上也將勇闖無(wú)人區(qū)，。

雙載荷ADC

雙載荷（雙毒素）ADC通過(guò)在一種抗體上偶聯(lián)兩種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，靈活調(diào)整藥抗比（DAR）值，提高ADC活性，并降低耐藥性發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)耐藥性克服和多機(jī)制協(xié)同的目標(biāo)。

雙載荷ADC仍面臨諸多挑戰(zhàn)，涉及如何靈活調(diào)整兩個(gè)有效載荷的比例和DAR值、如何選擇合適的偶聯(lián)技術(shù)、如何解決分子均一性差以及工藝問(wèn)題。

康弘藥業(yè)KH815是靶向TROP2的雙載荷ADC新藥，兩種payload分別為T(mén)OP1i和RAN POL2i，同時(shí)抑制RAN合成并誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，具有較高的人體抗腫瘤應(yīng)答率，且對(duì)單喜樹(shù)堿類ADC耐藥患者具有治療潛力。

信達(dá)生物雙載荷ADC IBI3020于4月17日獲批IND，基于差異化的下一代連接子-載荷技術(shù)平臺(tái)研發(fā)，可特異性結(jié)合CEACAM5靶點(diǎn)，已在Dxd耐藥腫瘤模型中顯示療效，擬用于治療腸癌和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。

康寧杰瑞走得更遠(yuǎn)，開(kāi)發(fā)出雙抗雙毒素ADC，即EGFR/HER3雙毒素ADC新藥JSKN021，分別通過(guò)可切割接頭與Fc上的聚糖，等比例偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑毒素T01（Alphatecan）和微管抑制劑毒素MMAE，DAR值為6（4+2），其在多個(gè)CDX模型中，顯示出比單有效載荷ADC更強(qiáng)的腫瘤抑制效果。

宜聯(lián)生物雙毒素ADC特點(diǎn)包括自主開(kāi)發(fā)的三肽TMALIN連接子、五種不同的毒素，以及兩種偶聯(lián)方式。DAR值方面，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑TMALIN-YL0014（C24）的DAR值為8，而微管抑制劑的DAR值則在1-3之間。

藥明合聯(lián)是雙載荷ADC大戶，已經(jīng)儲(chǔ)備超過(guò)20個(gè)雙載荷ADC分子。

RDC

放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）商業(yè)邏輯得到驗(yàn)證，2024年兩款RDC（Pluvicto、Lutathera）合計(jì)為諾華帶來(lái)21.16億美元收入。

基于相似性，RDC將復(fù)制ADC的成功路徑。據(jù)平安證券，ADC是一種體內(nèi)精準(zhǔn)化療手段，而RDC是體內(nèi)精準(zhǔn)放療手段；ADC由靶向配體、連接子、細(xì)胞毒性載荷三部分構(gòu)成，而RDC結(jié)構(gòu)為靶向配體、連接臂及螯合劑（作用與連接子類似）、放射性核素三部分構(gòu)成；ADC、RDC適應(yīng)癥布局和迭代升級(jí)路徑類似，都是從末線適應(yīng)癥做起，通過(guò)迭代和聯(lián)用向前線推進(jìn)；與ADC相比，RDC具有“所見(jiàn)即所治”的診療一體化優(yōu)勢(shì)，以及物理殺傷帶來(lái)的不易耐藥的優(yōu)勢(shì)。

2024年新型核藥合計(jì)市值約40-50億美元，約相當(dāng)于ADC 2021年水平，正處于大爆發(fā)的前夜。

截至2025年3月國(guó)內(nèi)核藥在NDA階段共3個(gè)品種，分別是諾華的PSMA診斷藥和治療藥，以及百洋醫(yī)藥（瑞迪奧）的锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽。國(guó)內(nèi)在新核素和新靶點(diǎn)上布局領(lǐng)先的企業(yè)，還包括東誠(chéng)藥業(yè)、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、中國(guó)同輻、恒瑞醫(yī)藥、云南白藥、科倫博泰。

大環(huán)肽

大環(huán)肽(macrocyclic peptides)是一種新興分子類型，尺寸介于小分子與生物藥之間，其巨大潛力在于，一是能夠靶向傳統(tǒng)小分子藥物難以結(jié)合的PPI（蛋白質(zhì)相互作用），二是能夠?yàn)橥ǔＳ缮锼幹委煹陌悬c(diǎn)提供口服劑型。

現(xiàn)有上市藥物僅能有效作用于少數(shù)與疾病相關(guān)的靶標(biāo)。這主要是因?yàn)榇蠖鄶?shù)靶蛋白缺乏明確的結(jié)合口袋，使得小分子藥物難以與之結(jié)合，同時(shí)許多與疾病相關(guān)蛋白位于細(xì)胞內(nèi)部，而細(xì)胞膜的屏障作用阻止大分子藥物（如抗體）進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。

大環(huán)肽因其顯著的生物活性，展現(xiàn)出卓越的靶向性和與靶蛋白的結(jié)合能力，尤其在抗腫瘤方面，大環(huán)肽有可能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜，能夠針對(duì)那些“不可成藥”的蛋白提供新的治療選擇。環(huán)肽具有口服遞送的潛質(zhì)，生物穩(wěn)定性較高，可以抵抗外切酶的降解作用。環(huán)肽在不同的極性環(huán)境中可以采取不同的空間結(jié)構(gòu)，幫助環(huán)肽在穿越細(xì)胞膜的過(guò)程中，在細(xì)胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）中，采取不同的結(jié)構(gòu)和排列方向，有利于環(huán)肽分子穿越消化道上皮細(xì)胞而進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，相對(duì)于直鏈肽，其口服生物利用度顯著增加。

所以，默沙東對(duì)大環(huán)肽寵愛(ài)有加，稱其為金發(fā)姑娘，在研的口服大環(huán)肽MK-0616已推至臨床III期，作用機(jī)制與可注射PCSK9抑制劑相同，但口服劑型在慢病治療中具備突出的成本和依從性優(yōu)勢(shì)。BMS推出第二代大環(huán)肽PD-L1，采用脂肪酸修飾策略，使分子能夠與血清白蛋白可逆結(jié)合，從而顯著延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，這一技術(shù)路線與已獲批的GLP-1減肥藥物類似。

藥明康德?lián)碛谐墒斓拇蟓h(huán)肽技術(shù)，2023年與Unnatural product共同通過(guò)高效的大環(huán)肽DEL篩選方式順利找到新型MDM2抑制劑。2024年1月，默沙東與Unnatural Products達(dá)成2.2億美元交易，利用其技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)大環(huán)肽候選藥物。

口服大環(huán)肽Biotech元思生肽今年3月與阿斯利康達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)慢?。ㄗ悦?、代謝）的全球首創(chuàng)大環(huán)肽類藥物。阿斯利康將支付7500萬(wàn)美元首付款及近期里程碑付款、總計(jì)可達(dá)34億美元的研發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，獲得元思生肽智能化高通量大環(huán)肽藥物研發(fā)平臺(tái)使用權(quán)。

大環(huán)肽分子的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和合成具有較高技術(shù)壁壘，國(guó)內(nèi)玩家稀缺，但這是暫時(shí)的。

創(chuàng)新藥10年歷史反復(fù)驗(yàn)證，當(dāng)每一個(gè)潛力巨大的技術(shù)方向，跨過(guò)成藥或產(chǎn)業(yè)化臨界點(diǎn)時(shí)，中國(guó)Biotech都會(huì)成為最重要的參與者。

隨著原始創(chuàng)新能力的積累，下一個(gè)十年，中國(guó)Biotech將逐步成為引領(lǐng)者。