這種頭痛問題，困擾全球超10億人！創新療法正幫助患者恢復“無痛”人生

編者按：偏頭痛是一種常見的慢性疾病，影響著全球超10億人，被世界衛生組織（WHO）列為10種致殘性最強的內科疾病之一。近年來，偏頭痛治療領域迎來一系列突破，尤其自2018年首款CGRP類藥物獲美國FDA批準治療偏頭痛以來，7年來FDA已批準了至少8款CGRP類藥物。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德長期以來為包括偏頭痛在內的神經系統疾病創新療法研發提供賦能，助力全球合作伙伴的創新療法加速上市，為患者緩解病痛。

偏頭痛的早期科學探索

最早關于偏頭痛的記載，可追溯至公元前3000年。當時已有醫書記載了這種“有抽痛感”的頭痛。然而，在接下來的幾千年里，人類對偏頭痛的理解一度停留在經驗與猜測的層面。

17世紀，科學家先后提出了“血管學說”和“神經源學說”，才初步揭開偏頭痛的神秘面紗。不過，這兩種學說在隨后的研究中都遭遇了挑戰，關于偏頭痛成因的探索陷入漫長的僵局。

另一方面，對偏頭痛療法的研究卻有了收獲。18世紀后期，有研究者發現麥角菌提取物能引起血管收縮、肌肉痙攣和神經麻痹。隨后，麥角胺類藥物被用于緩解偏頭痛，雖然副作用不小，但它的確減輕了患者痛苦。麥角胺也成為首個被寫入英國教科書的偏頭痛藥物。

圖片來源：123RF

進入20世紀下半葉，曲坦類新藥問世。它們通過激活血清素（5-HT）受體來收縮腦血管，以更高的選擇性減少副作用，被視為偏頭痛治療的重要進步。同一時間段，科學家們還意外發現，一些原本用于心臟病、癲癇或抑郁癥的藥物（如β受體阻滯劑）能有效預防偏頭痛發作。這些藥物能降低大腦皮層的興奮性，從而抑制疼痛信號的傳遞。

雖然這些藥物構成了臨床治療的主要工具，但它們只能幫助部分患者，而且往往伴有副作用。因此，科學界仍需要一種能精準針對偏頭痛機制、真正“對癥下藥”的新療法。

數十年接力，揭示偏頭痛的關鍵機制

從20世紀70年代開始，偏頭痛領域逐漸迎來了關鍵突破。

1975年前后，來自哈佛醫學院麻省總醫院的Michael Moskowitz教授帶領團隊發現，偏頭痛的發生并非單純的血管問題，而是三叉神經與腦膜血管之間的復雜互動導致的。當三叉神經被激活時，會釋放某種化學信號，使腦膜血管擴張、引發局部炎癥，進而導致頭痛。Moskowitz教授首次提出“三叉神經血管系統”的概念，用以描述這一神經-血管-中樞之間的聯動網絡。不過，當時科學家尚不清楚這些化學信號的具體組成。

幾乎在同一時期，來自瑞典隆德大學的Lars Edvinsson教授在顱內血管系統中發現了一種新型神經肽——血管活性腸肽（VIP）。此后，團隊又鑒定出多種神經肽，其中一種名為降鈣素基因相關肽（CGRP）的分子引起了他們的特別關注。Edvinsson教授發現，三叉神經節中超過一半的神經元都含有CGRP，并大膽提出了“CGRP參與偏頭痛發作”的假說。

這一想法得到了后續研究的支持。當偏頭痛發作時，CGRP會被選擇性地釋放，是引發疼痛的重要信號分子。這一發現明確了CGRP在偏頭痛中的關鍵作用，為未來的靶向治療奠定了堅實基礎。

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英國藥理學家Patrick Humphrey博士也從另一條路徑印證了CGRP的重要性——他發現5-HT受體激動劑舒馬曲坦可以阻止CGRP的釋放，這也解釋了為何曲坦類藥物能緩解偏頭痛。

而來自哥本哈根大學的Jes Olesen教授團隊完成了最后的驗證。實驗發現，向患者注射外源性CGRP即可誘發偏頭痛發作；而阻斷CGRP的藥物則能有效緩解癥狀。這一因果關系的確立，讓CGRP從實驗室走向臨床。

如今我們知道，CGRP是一種由37個氨基酸組成的神經肽，廣泛存在于神經系統中，能擴張血管并調節腦部疼痛反應。因此通過藥物阻斷CGRP或其受體，就能顯著減輕偏頭痛癥狀。

正是這些科學家的持續努力，讓偏頭痛的發病機制逐漸清晰。此后，CGRP靶向藥物成為制藥界的研究熱點，也標志著偏頭痛治療進入新的紀元。

偏頭痛治療迎來新變革

最早在2004年，《新英格蘭醫學雜志》發表了首個CGRP受體拮抗劑治療急性偏頭痛的臨床試驗成果，標志著靶向療法時代的開端。

隨后，CGRP靶向抗體藥物相繼問世。2018年，安進（Amgen）開發的單抗藥物erenumab率先獲FDA批準，成為首款用于成人偏頭痛預防的CGRP受體拮抗劑。接下幾年還有多款CGRP靶向抗體藥物陸續上市。這些長效抗體藥物可實現每月甚至每季度注射一次，在降低發作頻率和頭痛天數方面療效顯著。

相比之下，小分子藥物的研發過程更為曲折。早期治療化合物因肝毒性問題被迫中止，但經結構優化后，后續的CGRP拮抗劑成功克服了這一難題。目前，全新的CGRP拮抗劑可在服用后1小時內即可緩解癥狀。如今還有一些拮抗劑通過鼻腔吸入，可在15分鐘內迅速起效，為急性發作提供更便捷的解決方案。

2018年起，多款CGRP相關療法陸續獲FDA批準，眾多患者因此擺脫了長期的痛苦。許多受益者甚至形容自己“重新得到了生活”。

除了CGRP通路外，科學家仍在繼續尋找新的治療靶點。例如，TRPM3離子通道被認為與神經炎癥性疼痛有關；PACAP肽水平升高可能觸發偏頭痛；GABAA受體的調節也可能與偏頭痛發生有關。

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另外，一些機制研究突破也有望催生更多新療法。去年，《科學》期刊的一項研究提出了一種全新見解：偏頭痛或許是神經元激活后產生的擴散性皮質抑制（CSD）與腦脊液攜帶炎癥蛋白沖刷合力促成的。CSD是一種由谷氨酸、鉀離子擴散引起的神經元、膠質細胞去極化現象，并且會像水波一樣在神經元間緩慢擴散和傳播。

當CSD發生時神經元會不斷朝周圍釋放許多蛋白，其中有許多屬于炎癥蛋白，這些蛋白隨后會進入腦脊液向遠處擴散。這些蛋白與三叉神經元結合，引發痛覺信號傳遞。研究發現腦脊液中共有12種蛋白分子可以與三叉神經節的感覺神經受體結合，其中就包括CGRP。這一新通路與多種分子的發現有望為偏頭痛患者帶去新的治療策略。

此外，還有一些CGRP靶向藥之外的療法正在更新迭代。2019年，舒馬曲坦鼻噴劑（sumatriptan）獲批，可快速吸收、迅速緩解疼痛。同年，FDA批準了首個“地坦”（ditans）類藥物——lasmiditan。它作用于5-HT1F受體，而非引起血管收縮的5-HT1B受體，對心血管疾病患者更加安全。

從最初的麥角胺，到曲坦類藥物，再到CGRP靶向藥物，偏頭痛治療經歷了漫長的探索——每一次科學突破都讓我們離“精準止痛、無副作用”的理想更近一步。不過，這一領域仍然存在未解之謎和未滿足的醫療需求，等待科研人員去突破。

一體化平臺賦能偏頭痛新藥研發

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德也一如既往地通過一體化、端到端的CRDMO研發平臺，提供從早期藥物發現和研究、開發到商業化生產的全面服務，助力全球合作伙伴加速包括偏頭痛在內的各類神經系統疾病創新療法的研發進程，讓更多突破性的療法造福患者。

例如在偏頭痛/疼痛領域，CGRP受體屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，后者是哺乳動物中最大的膜蛋白家族，也是藥物開發的重要靶點。公開信息顯示，藥明康德生物學業務平臺擁有豐富的GPCR蛋白生產經驗，突破了難以獲取穩定、純凈且均質的膜蛋白的瓶頸，也給后續結晶和冷凍電鏡樣品制備鋪平了道路。該平臺擁有超過15年的結構生物學樣品制備與結構解析經驗，為靶向GPCR的藥物研發提供了強有力的支持。藥明康德生物學業務平臺還建立了多種臨床前疼痛模型，能夠滿足急性與慢性炎癥性疼痛、術后疼痛、急性傷害性感受、慢性神經性疼痛、纖維肌痛樣疼痛和骨關節炎等領域的各種藥物研發需求，為全球合作伙伴提供多樣化、一體化的疼痛模型服務，助力開發包括CGRP靶點在內的各種治療藥物。

在這場人類與偏頭痛的漫長博弈中，我們相信科學的光芒終將驅散疼痛的陰霾。同時，我們也期待未來能有更多創新療法，為更多的偏頭痛患者緩解病痛，恢復健康生活。

參考資料：

[1] The BRAIN PRIZE. Retrieved November 11, 2025, from https://brainprize.org/winners/migraine-2021

[2] Olesen et al. (2004) Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist BIBN 4096 BS for the Acute Treatment of Migraine.The New England Journal of Medicine. Doi:10.1056/NEJMoa030505

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[4] Steiner et al. (2020) Migraine remains second among the world’s causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain, doi: https://doi.org/10.1186/s10194-020-01208-0

[5] Study reveals brain fluid dynamics as key to migraine mysteries, new therapies. Retrieved November 11, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049982

[6] Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl0544

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